tomoregulin-1通过tak1-jnk号通路抑制压力负信荷引起的心肌肥厚

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1、，也京械和皆ｆ像中＠费３刮《巧＞博±研究生学位论文纖ｍＭｍ北京协和医学院研究生院学校代码：１００２３学号：Ｂ２０１２００７００３博±学位论文Ｔｏｍｏｗｕｎ－－ｇｌｉｌ通过ＴＡＫ１ＪＮＫ信号通路抑制压力负荷引起的也肌肥厚所院：医学实验动物研究所姓名：鲍丹指导教师：秦川张连峰导师小组：秦川张连峰呂丹学科专业：病理学与病理生理学研究方向：也肌病模型的建立与机制研究完成日期：２０１５年５月中国医学科学院北京协和医学院博±学位论文目录￣￣第ｉｓ分１．Ｔｏｍｏｒｅｇ山ｉｎ－ｌ通过Ｔ

2、ＡＫ１－ＪＮＫ倍号通路抑制压力负箭引巧的也化肥巧１中就要１英４前Ｗ７ｕｍｍ１１镑黑３１＃％５７－＊第１？分小结６０＃＃规６１第二巧分６８ＩＳＰＲ６８巧用ＣＲ／Ｃａｓ９技术建立的瘦素受体基因巧除大篇表巧的系统分析８中：ＳＪＴ要６７０前胃７３７７铸乐８５＃ｉｔ１０３第二郁分小结１０５＃＃规１０６个人巧历１０９１１１Ｉｔ录致谢１１３中国医学科学院北京协和医学院博±学位论文第一部分－Ｔｏｍｏｒ巧ｕ－ｌｉｎ１通过ＴＡＫ１Ｊ

3、ＮＫ信号通路抑制压力负荷弓庵的也肌月臣厚摘要一屯、肌病是类左也室和、室肥厚为主要特征的可遗传的也肌背巧肥厚型／或右屯一、疾病，是诱发巧死、必力衰竭和中风的重要危险因素之。现阶段，关于肥厚型屯肌病的分子病理生理的基础研巧仍较少，确定参与肥厚型也肌病病理发生发展的重屯、－要修饰基因对开展肥厚型肌病新的治巧方法至关重要。Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎｌ是新近发现一的个生长因子，主要参与胚胎中后期发育的调控和成体中枢神经系统正常功能的－维持，山ｉｎ在多种中枢神经系统疾病中表达异常。化ｍｏｒｅｇ１在也脏组织中亦表达，Ｃ－并能够和参与也脏发育的ｒｉｔ

4、ｏ相结合。本实验室基因芯片结果发现，ＴｏｍｏｒｅｕｌｉｎｐｇＫ９２、Ｑ１在遗传性腮厚型屯肌病ｃＴｎＴ转基因小鼠的也脏组织中表达增高。但目前尚无ｅｕ－有关Ｔｏｍｏｒｌｉｎ１在必脏中的功能ｇ，尤其是在祀厚型瓜肌病中的功能研究。因此，－－ｏｍｏｒｅｕｌｉ本文旨在通过建立Ｔｇｌｉｎ１沉默和Ｔｏｍｏｒｅｇｕｎ１过表达转基因小鼠，分析Ｔｏｍｏｒｅｕ－ｌｉｎ１对肥厚型私肌病的调节作用及可能的分子机制ｇ。－、＇（１）Ｔ〇ｍ〇Ｋ山ｉｎ１于野生型和肥厚型屯肌病小鼠以脏组织中的定位和表达方法ｇ：ｏｍｏＫｕ－＇免疫萊光观察Ｔｇｌｉｎｌ于野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠。脏组织中

5、的定位；Ｗｅｓｔｅｒｎｂ－ｌｏｔ检测Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１于野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠也脏组织中的时程表达变化和－＾ｇｓＱＴｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１于遗传性肥厚型也肌病（ｃＴｎＴ转基因小鼠）及压力负荷致鹏厚型也、肌病（主动脉缩窄，化ｏｒａｃｉｃａｏｒｔａｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ，ＴＡＣ）小鼠必脏组织中的表达变化。、－－〔２）忙脏组织特异Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１沉默Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠和Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１过表达转基５７ＢＬ／６Ｊ－因Ｃ小鼠的建立ｌｉ１基因的ｓｉ：分别将帶向Ｔｏｍｏｒｅｇｕｎ艮ＮＡ和鼠源Ｔｒｅｕ－－ｏｍｏｇｌｉｎ１基因插入ａＭ

6、ＨＣ启动子下游，构建表达载体，通过盈微注射法建立－－如脏组织特异Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１沉默Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠和Ｔｏｍｏｒｅｕｌｉｎ１过表达转基因ｇＣＢＬ／－－５７６Ｊ小ｏｍｏｒｅｕｌｉｎｌｉ鼠。ＰＣＲ鉴定Ｔｇ１沉默小鼠和Ｔｂｍｏｒｅｇｕｎ１过表达转基因ｂ－－小鼠的基因型ｌｏｌ，Ｗｅｓｔｅｍｔ检测Ｔｏｍｏｒｅｇｕｉｎ１的表达，分别筛选ＴｏｍｏＫｇｕｌｉｎｌ沉－ｏｍｏｒｅｕｌｉｎ１过表达默和Ｔｇ转基因首建鼠进行繁殖培育，稳定传代后，子代小鼠用于本文实验。、－（３）正常生理情况下，也脏组织特异Ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１沉默Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠和Ｔ

7、ｏｍｏｒｅ－ｕｌｉｔｉ１过表达转基因Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小蘭瓜脏形态和功能的表型分析ｇ；Ｍ型超声必动图于－－１、３、５和７月龄检测同窝阴性小鼠、Ｔｏｍｏｒｅｕｌｉｎ１沉默小鼠和Ｔｏｍｏｒｅｕｌｉｎｇｇ１中国医学科学院北京枕和医学院博＋学位论文１过表达转基因小鼠正常生理情况下必脏的结构形态和功能。４）Ｔ－（压力负荷刺激情况下，也脏组织特异ｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１沉默Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠和－Ｔ－ｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ１过表达转基因Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠的表型分析与分子机制探究：于８１０周－ｏｍｏｒｅｕ１Ｔ－ｌ龄，分别对同