sp600125对脑死亡大鼠心肌细胞凋亡的保护作用及其机制研究

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1、学校代码10459学号或申请号201212443363密级公开硕士学位论文SP600125对脑死亡大鼠心肌细胞凋亡的保护作用及其机制研究作者姓名：王伟涛导师姓名：张水军教授学科门类：医学专业名称：外科学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2015年3月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterTheProtectiveRoleandMechanismofSP600125inApoptosisofCardiomyocytesinBrainDeathRatsByWeitaoWangSu

2、pervisor:Prof.ShuijunZhangDepartmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch,2015II原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宂做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：tAfir年

3、r月外曰学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：曰期：y/r年曰SP600125对脑死亡大鼠心肌细胞凋亡的保护作用及其机制

4、研究研究生：王伟涛导师：张水军教授郑州大学第一附属医院肝胆胰外科河南郑州450052摘要背景心脏移植已成为挽救终末期心脏疾病患者生命的最有效治疗手段之一。脑死亡供体几乎是目前心脏移植的唯一器官来源。有研究证实:在器官移植以前脑死亡状态本身就已经导致移植物生理功能损害和形态学发生改变，这可能与脑死亡时经历全身血流动力紊乱、细胞凋亡、严重急性应激反应、炎症介质及细胞因子大量释放等一系列病理生理改变有关。就目前而言，提高供心质量是减少心脏移植患者近远期并发症的重要方法之一。细胞凋亡(cellapoptosis)也称程序性细胞死亡(programmedcellde

5、ath，PCD)是一个主动的细胞死亡过程,是细胞外界环境因素与细胞自身因素综合作用的结果;就像细胞有丝分裂一样,该过程的启动和进行同样受到基因的精确调控;细胞死亡的发生正是这些基因产物相互作用的结果。近年研究显示细胞凋亡是心肌缺血再灌注损伤后和心脏移植后心肌细胞死亡的最主要形式，其中线粒体在细胞凋亡中的作用备受关注，而如何减轻脑死亡状态下供体心肌细胞凋亡导致的心肌损伤已成为研究热点。线粒体凋亡信号通路是引起细胞凋亡的内源性信号通路。c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)是MAPK家族重要成员之一，活化的JNK信号IV通

6、路可作用于线粒体，并引起线粒体通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore,MPTP）的开放，线粒体跨膜电位下降，导致细胞色素-C（Cyt-C）释放，通过一系列的反应，最终激活细胞凋亡的关键执行者半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase-3），导致细胞凋亡。SP600125是一种常用的高选择性JNK抑制剂。目的在本研究中，我们拟以脑死亡Sprague-Dawley（SD）大鼠为研究对象，观察脑死亡状态对SD大鼠心肌细胞凋亡、Cyt-C、Caspase-3蛋白及其mRNA的表达水平的影响，探讨脑死亡状态

7、是否启动大鼠心肌细胞线粒体凋亡通路进而造成心肌细胞损伤与凋亡发生。并进一步观察应用SP600125对脑死亡状态下大鼠心肌细胞凋亡的保护作用及其可能分子机制。方法选择20只体重为200-250g健康雄性SD大鼠，随机分为4组：SHAM组、脑死亡（BrainDeath，BD）组、BD+SP600125药物（SP600125）组、BD+DMSO溶剂(DMSO)组，每组5只。SHAM组：动物麻醉后仅给予颅内置入Fogarty管，但不诱导脑死亡；BD组:应用改进的缓慢间断颅内加压法建立脑死亡模型并维持脑死亡状态至6h，但不预施加药物;SP600125组:采用与BD组

8、相同的方法建立脑死亡模型,于诱导脑死亡状态前1h腹腔注射SP600