nogo-b在急性肺损伤肺泡上皮细胞凋亡中的作用

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1、分类号.论文编号.密级博士学位论文Nogo-B在急性肺损伤肺泡上皮细胞凋亡中的作用AroleofNogo-Bintheapoptosisofplumanryalveolarcellsinacutelunginjury研究生姓名：叶嘉学号：20122025指导教师：李强教授第二军医大学第一附属医院学科、专业：___________内科学（呼吸系病)____________学位类型：临床医学专业学位答辩日期：2015年5月二〇一五年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作^除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文屮不包含其他

2、人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同丄作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并农示谢总。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名:曰年厂片，/日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学^■权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，.允许论文被查阅和借阅.本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后适用木授

3、权书)学位论文作者签名：丨导师签名曰月q曰曰％年4月3曰第二苹太營博士学位论文Nogo-B在急性肺损伤肺泡上皮细胞凋亡中的作用AroleofNogo-Bintheapoptosisofplumanryalveolarcellsinacutelunginjury博士研究生叶嘉专业名称内科学（呼吸系病）指导教师李强教授培养单位第二军医大学第一附属医院二零一五年五月目录摘要………………………………………………1Abstract………………………………………………5英文缩略词表………………………………………………10前言………………………………………………13

4、第一部分ALI小鼠模型和肺泡上皮细胞损伤中Nogo-BmRNA及蛋白质变化……………16第二部分Nogo-B对小鼠急性肺损伤的保护作用…………………………………………………35第三部分Nogo-B对急性肺损伤中肺泡上皮细胞凋亡的影响……………………………………48第四部分Nogo-B调控内质网应激对肺泡上皮细胞凋亡的影响…………………………………62总结………………………………………………72参考文献………………………………………………73综述………………………………………………79附录………………………………………………91致谢……………………………

5、…………………93Nogo-B在急性肺损伤肺泡上皮细胞凋亡中的作用摘要背景：急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydirstresssyndrome,ARDS）在临床上表现为双肺弥漫浸润、肺顺应性下降、进行性及顽固性低氧血症，而肺部病理改变主要为血管扩张以及肺透明膜形成等。众所周知，ARDS是临床急危重症，而急性肺损伤（acutelunginjury）通常认为是ARDS的早期表现，或是ARDS较轻的表现形式。在2012年的ARDS柏林标准中已将ALI其归入ARDS中。ARDS的发病率约为每年86.2/100000人次，有着相当高病死率，约

6、为38.5%。脓毒症是与ARDS最为密切相关的危险因素中，也是ARDS最常见的病因。脓毒症所致的ARDS与细菌细胞壁组分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）密切相关，因而很多有关ALI/ARDS的研究均使用LPS作为动物或细胞学研究制造模型的工具。迄今为止，人们已经尝试了很多种药物及辅助治疗手段对ARDS进行治疗，但其中获得阳性结果的治疗手段寥寥无几，而药物治疗更是无一能够证实可改善该病的死亡率。这种临床的现实迫使我们对ARDS的发病机制及发展过程进行深入研究，从中发掘出潜在的治疗靶点及手段，以期将来某一天能攻克这一疾病。在病理生理学

7、上，目前认为ARDS是机体遭受大量致病因素打击后所产生的广泛肺损伤。肺血管内皮-肺泡上皮屏障的受损在这种肺损伤中占据重要地位，肺血管内皮-肺泡上皮屏障受损导致其通透性增加，进而导致富含蛋白的渗出液-肺泡上皮屏障通透性增加还导致炎症细胞如白细胞等聚集于肺泡腔内加重炎症反应，这是ARDS时的核心病理生理变化。肺泡上皮细胞是构筑该屏障的重要组分，研究发现肺泡上皮细胞的过度凋亡与ALI/ARDS的发病相关。Nogo-B又称为网状蛋白4B，是近年来发现的具有调控炎症、组织修复等多种功能的一种蛋白质，定位于内质网上。进一步研究发现Nogo-B可通过参与调控内质网应

8、激调控细胞的凋亡。现已证实Nogo-B在多种上皮细胞中均有表达，本实验室的前期研究也发现Nog