黄癸固体分散体抗2型糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡作用及其机制研究

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1、黄癸固体分散体抗2型糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡作用及其机制研究Theanti-apoptosiseffectofHuang-Guisoliddispersiononisletβ-cellsanditsmechanisminmicewithtype2diabetes作者姓名：毕晓佳专业名称：药理学指导教师：石卓教授学位类别：医学硕士论文答辩日期：2015年5月25日前言2型糖尿病是一种常见的慢性内分泌系统疾病，随着经济的发展，糖尿病的发病率呈逐年增高趋势，它的心脑血管及其它的并发症严重危害人类的健康。糖

2、尿病临床用药多为西药，具有不良反应多，费用高等缺点。中药黄连素临床上长期以来用于治疗肠道细菌感染，近年来大量的科学研究证明黄连素在抗肿瘤、降血脂、治疗糖尿病及其并发症方面有很好的疗效。越来越多的国内和国外专家也注意到了它的副作用少，价格低廉的优点。除了机制尚不明确外限制了其临床应用，黄连素的吸收差，生物利用度低也成为一大原因。针对此问题，课题组前期将黄连素与癸酸钠（一种肠道促吸收剂）合用制备出了黄癸固体分散体。2型糖尿病是以胰岛素抵抗和β细胞减少导致的相对胰岛素分泌不足为特征的内分泌系统疾病，课题组

3、已有成果表明，黄癸固体分散体能明显改善外周胰岛素抵抗，但其是否对胰岛β细胞功能具有改善作用尚不清楚。在糖尿病发病过程中，β细胞数量上的减少是导致胰岛素分泌不足的关键因素，而目前大量研究表明β细胞凋亡是引起2型糖尿病β细胞数量减少的重要原因。所以抑制各种因素导致的胰岛β细胞过度凋亡，维持胰岛细胞再生和死亡的平衡，成为治疗糖尿病的关键要素。故本课题将采用高脂饮食喂养小鼠并注射小剂量链脲佐菌素方法建立2型糖尿病（T2DM）小鼠模型，从整体水平研究黄癸固体分散体是否通过抑制β细胞凋亡从而改善β细胞功能。β细

4、胞凋亡不仅由线粒体通路和死亡受体通路引发，也与内质网应激有关。大量研究证明钙离子非依赖型磷脂酶A2（calcium-independentphospholipaseA2，GroupVIA，iPLA2-VIA亦被称为iPLA2β）在胰岛β细胞中表达，它的异常增加使胰岛β细胞更易受到内质网应激引起的凋亡的影响，而有研究报道p38-MAPK是iPLA2β的下游蛋白。所以本实验将采用棕榈酸诱导的MIN6小鼠胰岛β细胞损伤模型研究黄癸固体分散体对β细胞凋亡的抑制是否与iPLA2介导的p38-MAPK通路有关。

5、本项目实施完成将初步揭示iPLA2β/p38-MAPK在黄癸固体分散体抑制胰岛β细胞凋亡中的关键作用，进一步完善了黄癸固体分散体成为抗糖尿病药物的理论基础。I中文摘要黄癸固体分散体对2型糖尿病小鼠胰岛β细胞凋亡的抑制作用及其机制研究2型糖尿病是最常见的内分泌系统疾病，越来越多的证据倾向于在2型糖尿病中β细胞障碍与β细胞数量及胰岛素分泌功能密不可分，所以维持β细胞功能和团块数量是防治糖尿病的关键要素。2型糖尿病中凋亡被认为是β细胞团减少的重要原因，β细胞凋亡不仅通过线粒体通路和死亡受体通路，也与内质网

6、应激有关。已有研究表明棕榈酸诱导的凋亡与内质网应激有关。报道称iPLA2β可能会使β细胞对内质网应激引起的INS-1胰岛瘤细胞凋亡敏感。这些均证明了iPLA2参与了内质网应激引起的凋亡，使其成为促进胰岛β细胞分泌和抑制凋亡的重要靶点，从而抑制2型糖尿病的进展。黄连素是一种生物碱，黄连的主要组成部分。最近，由于它的的降血糖功能使黄连素本身获得了广泛的关注，动物和临床试验均证明了黄连素能改善胰岛素抵抗、降低血糖水平、抑制糖尿病的发展。由于黄连素的口服利用率低，限制了它在2型糖尿病中的应用，课题组用黄连素

7、和肠道促吸收剂癸酸钠制备了黄癸固体分散体。观察黄癸固体分散体对胰岛凋亡的保护作用，进一步在分子机制上探讨黄连素对棕榈酸造成的β细胞损伤是否与iPLA2/p38-MAPK通路有关。主要方法：通过空腹血糖、胰岛素水平、糖耐受实验，胰岛组织学和胰岛素免疫组化观察黄癸固体分散体（HGSD）对2型糖尿病小鼠的治疗作用，通过检测细胞凋亡率及p38-MAPK、iPLA2、Caspase3蛋白的表达验证药物对棕榈酸诱导的小鼠胰岛β细胞MIN6损伤的保护作用。主要结论：在2型糖尿病小鼠中，黄癸固体分散体能降低空腹血糖

8、，提高胰岛素水平，改善葡萄糖耐受性，保留胰腺的胰岛素含量。同时，黄癸固体分散的有效成分黄连素可以改善棕榈酸诱导的MIN6细胞活性的降低，凋亡，受损的胰岛素分泌和抑制iPLA2、p38-MAPK、Caspase3的激活。意义：黄癸固体分散体可以抑制2型糖尿病小鼠β细胞凋亡，其机制可能与调控iPLA2β/p38-MAPK通路有关。关键词：黄癸固体分散体，黄连素，iPLA2，MAPK，2型糖尿病，β细胞凋亡。IIAbstractTheanti-apoptosiseffect