基于苄青霉素钠盐蒸发结晶过程的研究

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1、天津大学博士学位论文苄青霉素钠盐蒸发结晶过程的研究姓名：蔡志刚申请学位级别：博士专业：化学工程指导教师：王静康1999.11.1苄青霉素钠盐蒸发结晶过程的研究摘要本课题对苄青霉素钠盐的结晶热力学、动力学进行了系统的研究；考察了不同条件下，苄青霉素钠盐的晶体形态变化和降解情况；并在此基础上建立了苄青霉素钠盐蒸发结晶模型。j采用激光法测定了苄青霉素钠盐在混合溶剂中的溶解度及超溶解度。测定结果显示，苄青霉素钠盐在混合溶剂中的溶解度随水含量和温度的增大而增大；超溶解度在本研究中主要也受这两个因素的影响并有相似的影响趋势。采用泡点法计算得到含有苄青霉素钠盐的混合溶剂的汽液平衡数据，发现该

2、体系为一典型的正偏差物系。并以此为基础建立了苄青霉索钠盐在混合溶剂中的汽一液．固三相平衡相图。应用间歇动态法测得的苄青霉素钠盐结晶动力学数据。实验结果表明存在一个临界搅拌速率，当搅拌速率高于此值时，苄青霉素钠盐结晶属于表面反应过程控制。数据回归得苄青霉素钠盐结晶动力学参数，晶体生长、成核的活化能。研究了苄青霉素钠盐的晶体形态。发现重结晶所得晶体属于六方晶系，一步结晶所得晶体有的属于六方晶系、有的属于单斜晶系。考察了不同结晶环境中苄青霉素钠盐晶体的晶习变化情况。蒸发速率慢时，苄青霉素钠盐晶体比较完整，晶体粒径较大；蒸发速率快时，晶体粗糙、粒径较小。结晶液静置时，悬浮于液面处的晶体

3、呈棒状、晶面比较光洁：结晶器底部的晶体呈花瓣状，晶体细小。采用旋光法、商效液相色谱法测定了苄青霉素钠盐在结晶过程中的降解速率：发现不但降解产物随结晶过程的延长不断增多，更为重要的是不断增多的降解产物对青霉素的降解反应起催化作用。由于降解反应产物既有旋光性物质也有非旋光性物质，采用旋光法分析结晶液中苄青霉素钠盐含量的方法不可靠，苄青霉素钠盐实际降解速率比通过旋光法所得之降解速率高5倍左右。按照四种可能的生产苄青霉素钠盐的前序分离方案进行结晶工艺实验，观察了不同方案对结晶过程的影响。发现四种结晶前序分离方案各有利弊，一步钠盐法的结晶收率高，但产品质量不稳定：重结晶法所得产品质量好，

4、但其结晶收率较低：钾盐转钠盐法和离子交换法所得产品质量稳定，结晶收率也较商。采用正交实验法考察了多个影响因素对晶体质量、结晶过程收率的影响，优化结晶操作得到了最佳操作策略。采用所确定的最佳操作策略进行结晶，提高了结晶过程收率，保证了结晶产品的质量，晶体的纯度、色级、效价、紫外吸光值等质量指标均达到或超过药典标准。通过实验证明：有效控制结晶过程，可保证苄青霉素钠盐开始为初级成核，后转变为二次成核，整个过程主要以二次成核为主。分析了苄青霉索钠盐在混合溶剂中的蒸发结晶过程，建立了苄青霉素钠盐在混合溶剂体系中的间歇蒸发结晶数学模型，并作了简化计算，探讨了最佳操作时间表。疾验结果显示：按

5、照模拟计算的蒸发策略进行结晶，所得的产品的主粒度为78／．tm，曲线形状比较陡峭，c．V值39％，产品粒度分布比较均一：恒定蒸发速率所得产品的主粒度为471．tm，曲线坡度较小，C．V值66％，结果与理论预测基本吻合。关键词：苄青霉素钠盐蒸发结晶：结晶动力学：结晶热力学：降解ABSTRACTInthisthesis，anewvacuumevaporativecrystallizationtechniqueforsodiumsaItofpenicillinG(GNa)WaSstudiedbothinexperimentandintheory．Thecrvstallizationt

6、hermodynamicsandcrystallizationkineticsweresystematicallydetermined．ThetransformationofthecrystalmorphologyofGNaWaSinvestigatedindifferentconditions．ThedegradationratesofGNainthecrystallizationprocessweredetermined．AsimplemodelofevaporativecrystallizationforGNawasdeveloped．Thedataofsolubilit

7、yandsupersohibilityofGNainmixturesolventweremeasuredbyalaSermethod．Thevapor—liquidequilibriumdataofGNainmixturesolventwerecomputedwiththeboiling—pointmethodandthevapor-liquid—solidphaSeequilibriumdiagramswereestablished．Bymeansoftheintermittentdyna