慢性髓性白血病治疗的新目标

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1、慢性髓性白血病治疗的新目标中华血液学杂志 2014-03-07 发表评论 分享酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，大大降低了慢性髓性白血病（CML）患者疾病进展的风险，显著延长了患者生存期。TKI治疗中，细胞遗传学和分子学监测是衡量患者体内白血病负荷和判断治疗反应的方法，也是指导干预和预测TKI疗效的重要手段。研究证实，80%以上的初发CML慢性期（CP）患者在TKI一线治疗中可以获得完全细胞遗传学反应（CCyR），而后者预示着显著改善的无事件生存（EFS）、无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）率。因此，CCyR已经成为

2、长期生存的替代标志。尽管在CCyR的基础上进一步获得主要分子学反应（MMR）并未显示出生存优势，但MMR与EFS和稳定持久的CCyR显著相关，而且是获得完全分子学反应（CMR）的前提，后者是追求CML“停药治愈”或“无治疗缓解（TFR）”的必经之路。因此，在TKI治疗中获得比MMR更深的分子学反应，即“深层分子学反应”是否意味着更好的远期预后成为了近年关注的热点。本文笔者将探讨深层分子学反应是否应作为TKI治疗CML的目标。一、深层分子学反应的概念深层分子学反应是新近提出的一个概念，用于评估CML患者低于MMR（定义为BC

3、R-ABL水平较标准基线下降≥3log）水平时的白血病负荷。根据欧洲白血病网（ELN）推荐，实时定量PCR（Q-PCR）方法检测CML患者的分子学反应时，最好按照国际标准（IS）、以BCR-ABL转录本水平与ABL（或国际认可的其他内参基因）转录本水平的比值来评估。BCR-ABL数值为10%、1%、0.1%、0.01%、0.0032%、0.001%时，分别对应着BCR-ABL水平较标准基线下降1log、2log、3log、4log、4.5log和5log。深层分子学反应定义为BCR-ABL水平较标准基线下降≥4log，包括

4、MR4、MR4.5和MR5。MR4指当ABL＞10000时，BCR-ABL<0.01%或cDNA中不能检测到白血病；MR4.5指当ABL＞32000时，BCR-ABL<0.0032%或cDNA中不能检测到白血病；MR5指当ABL＞100000时，BCR-ABL<0.001%或cDNA中不能检测到白血病。由于BCR-ABL的数值与Q-PCR检测的敏感性和实验操作者的水平相关，因此，深层分子学反应同时取决于BCR-ABL水平和内参基因数量。显然，以往常提及的CMR属于深层分子学反应的范畴。但在不同的报道中，CMR的定义不尽相同

5、。例如，在NCCN指南中，CMR定义为“按照IS、以Q-PCR方法评估、敏感性至少为较标准基线下降4.5log时不能检测到BCRABLmRNA”。然而，ELN推荐使用“分子学不能检测到白血病（UMD）”代替“CMR”，并指出内参基因数量在报告UMD时的重要性，即强调UMD与Q-PCR检测的敏感性相关，即使Q-PCR结果为阴性，白血病细胞仍然可能存在。二、临床研究中的深层分子学反应的获得比例在众多的临床研究中，由于Q-PCR检测的方法（IS或当地实验室标准）不统一、敏感性未注明，其他因素（如标本来源为外周血或骨髓、治疗反应以

6、单一时间点或由多个样本确认检测结果、研究人群的危险度、中位随访时间、TKI治疗的药物类型及剂量）也影响评估结果，故CML患者在TKI治疗中获得深层分子学反应的比例不具可比性。表1列举了按照IS、Q-PCR检测的敏感性≥4log时、伊马替尼或二代TKI治疗初发CML-CP患者的研究中获得深层分子学反应的数据。表1酪氨酸激酶抑制剂治疗初发慢性髓性白血病慢性期临床试验中的深层分子学反应三、获得深层分子学反应的影响因素多项大宗病例数的研究探讨了TKI治疗CML-CP患者获得深层分子学反应的影响因素，业已证实，深层分子学反应的获得比

7、例随着TKI治疗时间的延长而增加，高剂量伊马替尼显著优于标准剂量伊马替尼，伊马替尼联合干扰素α优于伊马替尼单药，二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼和博苏替尼）优于伊马替尼。此外，治疗早期反应细胞遗传学或分子学反应、研究人群的疾病危险度、性别、年龄和依从性等也影响深层分子学反应的获得。Hahlmann等报道了德国以伊马替尼为主要药物（伊马替尼400或800mg、伊马替尼单药或联合干扰素或阿糖胞苷）治疗CML-CP患者（1551例）的随机对照研究IV亚组结果，中位追踪67.5（0.1~123.8）个月，9年中，累计获得MR4.5

8、的比例为70%，累计获得“确认的MR4.5”（经2次连续的Q-PCR分析确认）的比例为54%。获得MR4.5的中位时间为4.9年。分析显示，采用高剂量伊马替尼（800mg）、EUTOS低危组、年龄＜65岁、治疗3个月和6个月获得MMR是获得MR4.5有利因素。Falchi等报道了MDAnderson癌症