非诺贝特在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用及其机制的研究

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1、万方数据复旦大学硕士学位论文非诺贝特在三阴性乳腺癌中的抗肿瘤作用及其机制的研究，_n'‘●●●’·■●1n●-l●rl。heanti-cancerenect01量。enonbrateintriole．．negativebreastcancerandinvolvedbreastCanceraninvolve-mechanism姓名：李婷院系：复旦大学附属肿瘤医院专业：肿瘤学导师：胡夕春教授指导小组成员：杨恭教授张群岭主治医师张剑主治医师目录㈣删万方数据主要缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2英文摘要⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1／月Ⅱ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．21讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36综j苤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41已发表文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49万方数据复旦大学硕士毕业论文主要缩略词万方数据复旦大学硕士毕业论文中文摘要目的：研究非诺贝特体内、外抑制三阴性乳腺癌生长的作用及其机制。方法：采用细胞计数试剂盒一8法(Cellcountkit一8，CCK．8)检测细胞生长能

4、力，倒置显微镜观察细胞形态变化，流式细胞仪检测凋亡细胞比例和细胞周期分布比例，免疫印迹法检测相关通路蛋白水平，全基因表达谱芯片技术检测差异表达的特征基因功能类和通路变化。MDA．MB．231移植瘤小鼠模型验证体内抑制移植瘤生长能力，末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(Terminaldeox．ytransferase—catalyzedDNAnick—endlabeling，TUNEL)检测瘤体组织切片中细胞凋亡的情况，裸鼠眼球采血，检测血常规及肝肾功能指标。结果：1．非诺贝特能够抑制乳腺癌细胞株的生长能力，其中对

5、非诺贝特最为敏感的前五个细胞株均为三阴性乳腺癌(Triple．negativebreastcancer，TNBC)细胞株：MDA—MB一231、MDA．MB一453、BT549、MDA—MB-436和MDA—MB．231一LU(指具有肺转移潜力的细胞亚系)，它们的半数抑制浓度(50％inhibitoryconcentration，IC50)分别为(16．07土4．44)pM、(26．72生10．04)gM、(34．47士13．88)gM、(74．46士17．75)gM和(82．09-i21．21)gM，并呈现剂量依赖性，倒置显微

6、镜下观察发现MDA—MB一231经非诺贝特处理24小时后细胞形态明显改变，活细胞数明显减少。2．非诺贝特能够诱导MDA—MB一231细胞凋亡，呈时问剂量依赖性。流式细胞仪检测结果显示，MDA．MB．23l细胞经非诺贝特处理24小时后，PEAnnexinV和7-AAD双阳性的细胞比例OI．tM剂量组对100pM剂量组为4．8％对26．0％，上升了21．2％；非诺贝特处理48小时后，PEAnnexinV和7．AAD双阳性的细胞比例09M剂量组对1009M剂量组为5．8％对48．0％，上升了42．2％；不同时间点相比，48小时100¨

7、M剂量组的凋亡细胞比例对24小时1009M剂量组为48％对26％，增高了22％，其他剂量点也有不同比例的上升，并伴有Bad蛋白上调，Bcl—xl、Survivin下调，激活caspase．3。3，非诺贝特能够诱导MDA—MB一231细胞系出现G1期细胞周期阻滞。MDA．MB．231细胞经非诺贝特处理24小时后，09M和50pM剂量组的G1期细胞所占比例分别为492％对61．3％；非诺贝特处理36小时后，09M和50pM剂量组的分别为47．9％对61．5％，呈现剂量依赖性，并伴随CyclinD1、Cdk4蛋白水平的下调，p2l、p

8、27／Kipl蛋白水平的上调。4．过氧化物酶增殖物激活受体．n(Peroxisomeproliferator．activatedreceptor-alpha，PPAR．a)特异性抑制剂GW6471并不能逆转非诺贝特抑制MDA．MB．231细胞生长和诱导细胞凋亡的