长春西汀醇质体凝胶经皮给药载体的研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityForthedegreeofMasterStudyonV'mpocetineethosomegelaSdeliverysystemforByYantingMaoSupervisor：Prof．YongxingZhaoPharmaceuticalScienceSchoolofPharmaceuticalSciencesMay2013原创性声明本人郑重声明：所成交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对

2、本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学

3、位论文作者：日期：年月日摘要长春西汀(Vinpocetine)是从夹竹桃科小蔓长春花提取的生物碱。临床上用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。虽然长春西汀己被证实可增加局部脑缺血性患者的血流量，提高脑中风患者红细胞的可变形性，具有神经保护作用，但目前临床普遍应用的仍为口服和注射制剂，口服制剂首过效应明显、生物利用度低(～7％)；注射剂则配伍禁忌较多，易发生溶血，安全性差，患者顺应性差，大大限制了其临床应用。醇质体是由磷脂、高浓度乙醇、水组成的具有脂质双分子层结构的囊泡给药载体，可促进药物透过皮肤，并由毛细血管进入体循环。醇质体作为一种经皮给药载体可避

4、免首过效应、减少给药次数、延长给药间隔、维持有效恒定的血药浓度、防止血药浓度过高引起的毒副作用，且使用方便，提高了患者的顺应性。目的：将长春西汀制成醇质体凝胶制剂，通过皮肤给药，避免口服制剂的肝首过效应，增加长春西汀的生物利用度，避免注射制剂易发生溶血的危险，提高患者顺应性。试验方法：1、长春西汀醇质体处方前研究：通过长春西汀醇质体处方前研究建立了长春西汀醇质体的HPLC含量测定方法，通过对方法的标准曲线、重复性、稳定性、和回收率的考察，最终确定检测方法为：采用安捷伦1200液相色谱仪(紫外检测器)，C18柱(4．60mmx200mm，59m)为色谱柱，以甲醇：0．01M碳酸铵

5、=88：12为流动相，检测波长273nm。2、长春西汀醇质体处方工艺研究：采用超声注入法制备长春西汀醇质体，高速离心法测定长春西汀醇质体包封率。由单因素考察确定各因素大致水平范围，采用L9(34)正交实验优化处方，以包封率和体外透皮速率的综合评分进行分析，体外经皮渗透实验采用TK-12D型透皮扩散仪，确定最优处方。3、醇质体凝胶的制备及体外评价：1％的卡波姆934P空白凝胶溶胀24h，加入等量的三乙醇胺调pH至7，长春西汀醇质体制剂与空白凝胶以2：1(w／w)的比例混匀，即得。长春西汀醇质体凝胶体分别与长春西汀饱和溶液，长春西汀饱和溶液凝胶剂做比较，考察长春西汀醇质体凝胶的体外

6、经皮渗透速率和增渗摘要比。4、相对生物利用度的测定：长春西汀醇质体凝胶剂与市售的长春西汀片剂相比较，用SpragueDawley大鼠分别给予经皮给药和灌胃给药(等剂量)，考察其相对生物利用度和半衰期等药动学参数。5、安全性评价：测定空白凝胶、长春西汀醇质体凝胶的皮肤刺激性。通过急性皮肤刺激性实验和长期皮肤刺激性实验，观察皮肤的红斑和水肿情况并通过显微镜下观察试验后的皮肤病理切片，确定是否有病理结构变化情况，进而评价皮肤刺激性。结果：1、长春西汀在浓度O．05p．g／ml～10099／ml的范围内线性关系良好，A=46．047C．5．8816，R2--0．9999；在0．1、5、

7、5099／ml三个浓度下日内、日间精密度的平均RSD值分别为0．50％、O．66％；在0．1、5、5099／ml三个添加水平下，在透皮接收介质中的平均回收率为97．83％～100．02％。2、长春西汀醇质体的最优处方为：胆固醇0．2％(w／v)，磷脂3％(W／『V)，维生素E0．06％(w／v)，乙醇含量45％(v／V)，水55％(v，v)，超声时间为3min。透射电镜下观察醇质体近似球形，用激光纳米粒度仪测得的平均粒径为180．7±1．5nlTl，用高速离心法测得的平均包封率为79．5％±