盐酸维拉帕米微乳凝胶经皮给药系统的研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterStudyonTransdermalDrugDeliverySystemofVerapamilHydrochlorideMicroemulsionGelByXiangguoZhangSupervisor：Prof．YongxingZhaoPharmaceuticsSchoolofPharmaceuticalSciencesMay2014l眦㈣舢删咖伽00哪跚0IY2546022原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引

2、用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：铉向雾日期：切jv年Dg月I。日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学

3、术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：张白沫日期：勃l岬年06月l、步摘要盐酸维拉帕米(Verapamilhydrochloride，VRP)是罂粟碱的衍生物。是钙离子拮抗剂，而且是治疗阵发性室上心动过速的首选药物，临床上主要用于治疗原发性高血压。目前临床上VRP的应用主要是口服制剂和注射制剂，但是口服制剂首过效应明显，而且生物利用度低(20％．35％)；注射剂半衰期短、清除率高、需要重复给药、病人的顺应性差，这些缺点都限制了临床上的大量应用，因此开发一个新的剂型，改善VRP的临床应用成为药剂工作者的一大难题。目的：为了克服口服制剂的首过效应，

4、注射制剂的半衰期短、清除率高的缺点，考虑将VRP制成微乳凝胶制剂，然后经皮肤给药，避免肝脏的首过效应、提高药物的生物利用度、维持稳态血药浓度、改善病人的顺应性。方法：1确定VRP的紫外吸收波长，通过考察所建方法的标准曲线、重复性、稳定性、专属性、回收率，确定用HPLC测定含量的方法。2采用转相乳化法制备微乳，采用滴水法绘制伪三元相图，研究各组成对微乳形成的影响。同时还进行了单因素考察，确定了空白微乳和VRP微乳的初步处方和制备工艺。并对处方和工艺进行了优化，对制备的微乳的理化性质进行了考察。3确定制备微乳凝胶剂的方法，选择合适的卡波姆基质浓度。并对其理化性质进行考察。采用离体鼠皮进行体外透皮方

5、法考察，考察制剂的体外经皮渗透性。4用高效液相建立VRP微乳凝胶在大鼠体内的分析方法，对VRP片剂、微乳凝胶在大鼠体内的药代动力学和生物等效性进行了研究。5采用Sprague．Dawley大鼠作为模型动物进行了皮肤刺激性实验，测定空白凝胶、微乳凝胶的皮肤刺激性。结果：1VRP在浓度2～25699／mL的范围内线性关系良好，A=24．298C一14．221，R2=0．9999。在8、32、12899／mL三个浓度下的精密度和回收率符合方法学要求。2VRP微乳的最优处方：表面活性剂：吐温80；助表面活性剂：异丙醇(表面活性剂：助表面活性齐t1=3：2)；油相：IPM；含水量：80％；含药量：7．8

6、％。摘要外观表现为淡蓝色乳光，呈半透明状态。平均粒径为68．55nm，PDI为O．193，电位．7．1mV，在透射电镜下观察到微乳呈圆球形或类球形。3体外经皮渗透性实验结果表明：VRP微乳凝胶的体外透皮效果好于水溶液凝胶的透皮效果。VRP微乳凝胶剂的增渗比为4．88倍。体外透皮模型拟合结果表明VRP的体外透皮符合一级动力学模型。4VRP微乳凝胶透皮组和片剂灌胃组，均符合一室模型，权重都为I／CIC。微乳凝胶剂的AUC、Cm舣、消除半衰期分别为111．10+16．991．tg／mL／h、2．38+0．1099／mL和31．33+6．14h；市售的VRP片的AUC、Cm舣、消除半衰期分别为27．1

7、9+1．641．tg／mL／h、4．43士0．271．tg／mL和3．39+0．35h，VRP微乳的相对生物利用度为174．24％。5按照皮肤刺激性安全评价标准对12只大鼠进行了皮肤刺激性实验，实验结果表明空白凝胶和微乳凝胶在实验过程中均未出现明显的红肿和红斑。结论：高效液相测定VRP的含量，稳定性，专属性，重复性，精密度和回收率都达到了测定要求，符合方法学的要求。制备的VRP微乳外观良好，粒径也