tak1sirna对ra患者滑膜细胞中mmp9和timp1表达影响论文

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1、·中文论著摘要·TAKlSiRNA对RA患者滑膜细胞电mmp9和timpl表达的影响刖看类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性进行性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性关节骨、软骨破坏为主要特征。RA的发病率在我国约为0．4％，其第一个5年致残率达30％，平均缩短寿命5"--7年，已经成为一种严重威胁人类健康的疾病⋯。近年来发现RA滑膜细胞在类风湿关节炎发挥主要的作用，特别是分泌一些细胞因子像IL-1，TNF-Q，聚蛋白多糖酶等诱导关节炎症的发生和关节软骨的破坏。而且这些炎性因子之间相互作用，呈级联放大作用，促成关节炎症的

2、不断加重。所以寻求一种良好的治疗方法成为现在学者研究的焦点。生长因子蛋白激活激酶(TAKl)属于MAPKKK家族，能被多种细胞因子包括IL-113，IL-18，TNF-Q等激活。细胞因子与膜受体结合后，通过TAKl磷酸化并激活MAP2Ks家族的MEK3／6和MEK4／7，随后MEK3／6和MEK4／7分别激活MAPK家族的P38激酶、应激活化激酶(JNK)进而激活转录因子激活蛋白1(AP一1)。此外TAKl还能激活IKK，从而使NF—kB进入细胞核中，参与基因转录。转录因子AP一1和NF—KB能上调多种RA发病中的重要基因产物表答，如基质金属蛋白酶(MMP

3、s)、环氧化酶2(COX-2)和多种细胞因子¨J。其中MMPs可导致关节破坏；COX-2增加前列腺素生成，导致疼痛和持续滑膜炎症；细胞因子刺激周罔的滑膜细胞产生更多的炎性因子，形成萨反馈机制使RA病情不断持续和进展【3】。目Ii{『已有研究表明在骨性关节炎软骨细胞中TAKl大规模的表达，并且阻遏TAKl基因可以使其下游炎性因子表达减少【4】。我们所作的前期工作已经证实了TAKl在RA病人滑膜中有较高水平的表达和活性，因此推断TAKl可能在RA发病中起重要作用，阻断TAKl将有助于降低致炎性细胞因子对RA关节和滑膜的影响，TAKl可以作为RA基因治疗中的一种

4、新的靶基因。金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)是iMP的特异性抑制剂，在ECM代谢调节中是与MMP对应的负调节剂。主要由氨基末端和羧基末端结构域来维持自身的稳定性，目前己明确的TIMP主要有四种最PTIMPl、TIMP2、TIMP3、．TIMP4。其中TIMPl能抑制绝大多数MMP可与MMP9前体及有活性的MMPl、3、9形成高度亲和的、非共价键结合的复合物。TIMP在组织中的主要作用是调节蛋白水解和抗水解作用之间的平衡，进而维持细胞外基质的稳定性。MMP与TIMP之间维持一种平衡的关系，一旦这种关系被打破就会导致细胞外基质分解和组织结构的重朔啼3。TIMP

5、l与TIMP家族中其他的成员不同，并没有明确的特异性。它既可以抑制大多数MMP酶类，也可以抑制人金属肽酶含血小板反应蛋白(ADAMTS)像ADAMTS一4和ADAMTS一5。目前已有研究证实重组的人TIMPl可以明显抑带qADAMTS-4和ADAMTS一5，这种抑制作用甚至强于对MMP的抑制№1。TIMPl可以在发育的胚胎细胞、正常的人软骨和滑膜细胞中表达，在关节炎滑膜细胞中表达会上调。另外在体外培养的滑膜成纤维细胞和软骨细胞中可被转化生长因子上调阿1。IL-1也可更进～步放大TIMPl的分泌。基质金属蛋白酶(MMP)是关节软骨中降解聚蛋白多糖和胶原的主要

6、酶类，MMPs是在聚蛋白多糖核心蛋白的球问区(IGD)Asn3412Phe342位点裂解聚蛋白多糖，产生的聚蛋白多糖片段分别为G12DIPEN和FFG随3。MMP家族在类风湿关节炎的软骨、滑液、滑膜均有明显的增高趋势，它主要通过炎性通路被上游的介质激活。大量的研究证实MMP在RA的诊断中具有重要的意义。MMP与TIMP之间维持一种平衡的关系，特别是TIMPl与MMP9特异结合，抑制后者的降解作用。同时又受转化生长因子激活激酶的调节，TAKl激活JNK诱发MMPl基因表达导致关节炎的发生一1。MMPs可降解细胞外基质的内肽酶，其可降解关节骨与软骨中的胶原、蛋

7、白多糖及其他的基质大分子，从而促进血管翳对软骨的侵蚀。故而滑膜中的成纤维样细胞来源的MMPs是导致关节病理损伤的重要因素。并有报道滑膜的过度生长引发致炎细胞因子及基质金属蛋白酶的产生。正常滑膜被覆细胞、RA患者滑膜A型细’胞基本上不能合成或很少合成MMPs，在RA过程中，增生的B型滑膜细胞可能在巨噬细胞分泌的IL．1、TNF．Q等细胞因子刺激下，持续合成和分泌酶原形式的MMP．3t10】。在血浆激肽释放酶、纤溶酶或组织蛋白酶G等的作用下，转化为具有2活性的MMP．3，并激活滑膜被覆细胞分泌的胶原蛋白酶原，进而引发MMPs家族其他成员活化。Gravalles

8、e利用原位杂交测定MMPs的RNA，发现MMP．3在滑膜组织中过度