果蝇中tau对aβ引起的突触损伤的调节作用的研究

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1、上海交通大学医学院硕士学位论文上海交通大学硕士学位论文果蝇中tau对Aβ引起的突触损伤的调节作用的研究学科专业：神经病学作者姓名：王琦指导教师：王文安教授研究方向：阿尔茨海默病申请学位级别：硕士培养单位：上海交通大学附属新华医院答辩日期：2013年5月作者学号：1107229384万方数据上海交通大学医学院硕士学位论文SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITYMASTER’STHESISEFFECTSOFTAUONAβINDUCEDSYNAPTICDAMAGESINADROSOPHILAM

2、ODELSubject:NeurologyAuthor:QiWangSupervisor:WenanWangResearchdirection:Alzheimer’sdiseaseAcademicdegreeappliedfor:MasterCultureinstitution:XinHuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedcineDateofdefence:May,2013II万方数据万方数据万方数据上海交通大学医学院

3、硕士学位论文果蝇中tau对Aβ引起的突触损伤的调节作用的研究摘要阿尔茨海默病（AD）是以进行性学习和记忆障碍为特征的神经退行性疾病。目前全球有数千万AD患者，该病患病率致残率高、病程长、治疗费用高昂，给社会和家庭带来了巨大负担，现已成为一个日趋严重的社会问题。然而，AD的病因及发病机制仍未明确，至今尚缺乏有效的根治手段，因此，研究AD确切的发病机制，对AD的早期发现、治疗及预后评估都是十分重要而迫切的。目前公认的AD的病理表现是Aβ在胞外沉积而成的老年斑、tau蛋白的过度磷酸化在胞内形成的神经元纤维

4、缠结，以及神经元和突触的丢失。有研究表明Aβ引起的突触结构和功能异常，继而导致突触丢失是造成学习记忆障碍和神经元死亡的先导原因，而tau的异常磷酸化介导的神经毒性也和AD的发病有着密切关系，但关于两者相互之间的关系及其作用机制尚不明了。果蝇的大部分基因高度保守，传代周期及寿命短，是很好的研究AD的模型。我们通过Gal4/UAS系统在果蝇的GiantFiber神经通路内表达Aβ，建立了果蝇的AD模型：Aβ在神经元胞体内聚集，果蝇生存寿命缩短，爬行及飞行能力较正常果蝇明显下降，突触传递失败。同时，我们将

5、tau的缺失突变引入此模型中，对神经通路的突触进行电生理记录观察突触功能改变情况，发现神经通路传导速度有明显改善，同时果蝇的生存寿命也有所延长。我们的研究显示tau缺失突变后对Aβ引起的突触损伤有明显的改善作用，从另一方面说明tau蛋白在Aβ引起的突触功能障碍中扮演着不可或缺的角色，进一步提示了Aβ和tau在AD发病机制中密切的相互作用关系。关键词：阿尔茨海默病；Aβ；tau；突触V万方数据上海交通大学医学院硕士学位论文EFFECTSOFTAUONAβINDUCEDSYNAPTICDAMAGESIN

6、ADROSOPHILAMODELABSTRACTAlzheimer'sdisease(AD)isaneurodegenerativediseasecharacterizedbylossoflearningandmemoryabilities.NowtherehasbeentensofmillionsofADpatientsintheworld,becauseofitshighmorbidity,longerduration,andthehighcostoftreatment,ithasbecomea

7、nincreasinglyserioussocialproblembringinggreatburdentobothsocietyandfamily.However,theetiologyandpathologicalmechanismofAlzheimer'sdiseasearestillnotclear,andwithouteffectivemeanstocure,thusunderstandingtheexactpathogenesisofADisquiteessentialandurgent

8、foritsearlydetection,treatmentandprognosis.ItiswidelyacceptedthatextracellularsenileplaquescomposedofAβdeposition,hyperphosphorylationoftauproteinintheformationofintracellularneurofibrillarytangles,aswellasthelossofneuronsandsynapsesare