双氢睾酮对aβ诱导的突触后致密区损伤的保护作用及分子机制研究

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1、万方数据复旦大学硕士学位论文後旦大学硕士学位论文(专业学位)学校代码：10246学号：11211270006双氢睾酮对A13诱导的突触后致密区损伤的保护作用及分子机制研究Effectof"thedihydrotestosteroneOnpostsynapticdensityinjuriesinducedbyABoligomers院系：金山医院专业：神经病学姓名：段立洁指导教师：祖衡兵主任医师导师组成员：赵永1s副主任医师邬军锋土治医师张建峰主治医师万方数据论：丈独创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中

2、除了特别加以标注和致谢的地：芍外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均己在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：挺法一一目期：立旦!碰立．论文使用授权声明本人完全了解复目大学有关保留、使用学位论：踅的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可：l采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。作者签名：互垒重盗～导师签名：‰．分V．日期：⋯!：1：万方数据复旦大学硕士学位论文目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l一3页英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4—7页前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8-9页材料方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10—24页结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25—37页讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯38—42页参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43—48页综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49—55页附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56页致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯57页万方数据复日大学硕士学位论文双氢睾酮对AB诱导的突触后致密区损伤的保护作用及分子机制研究中文摘要背景阿尔茨海默病(AIzheimer’Sdisease，AD)是老年期痴呆症中最常见的一种类型，临床以进行性认知功能减退为主要特征。多项研究证明突触丧失程度与痴呆及早期AD分期最好的相关性，突触丧失是AD早期发病过程中一个突出的病理学改变，在老年斑块形成之前即可导致认知功能减退，是AD患者学习记忆功能减退的病理学基础，与认知功能减退有较

5、好的相关性。大量研究结果显示，可溶性的B淀粉样蛋白(amyloid6，AB)寡聚体可以导致认知功能减退，尤其是在发病的早期阶段。动物研究中，A8寡聚体可以引起快速学习障碍、包括突触可塑性在内的突触机制障碍以及突触后膜的突触后致密区(post—synaptiedensity，PSD)结构的损伤。PSD是突触后膜上的关键性功能区，参与突触前、后大量分子联系与突触功能调控，因此是突触的关键结构与功能单位之一。在分子水平上，PSD是由突触后致密蛋白一95(post-synaptiedensityproteJn一95，PSD一95)、Homer

6、一1、Shank等蛋白分子为核心分子构筑的突触后膜关键结构单元。PSD的发育与神经元突触(synapse)、树突棘(spine)发育呈现正相关联系。PSD结构与功能的异常直接影响神经元突触的发育与功能状态。因此，探讨AB对PSD的关键结构分子PSD一95、Homer-I等蛋白分子表达的影响，对我们进一步阐明AD突触损伤机制、改善AD患者认知功能障碍有重要的意义。同时，随着年龄的增长，脑中亦存在雄激素水平的下降，在影响骨密度、性功能的同时，大脑功能，如情绪、认知和记忆也受到～定的影响，包括阿尔茨海默病在内的年龄相关的神经退行性疾病也与雄

7、激素的下降有关。在成年动物体内，雄激素与神经元可塑性以及海马CAl区树突棘突触密度的调节有关。因此我们推测，雄激素可能存在重要的突触保护作用。先前的研究发现，P13K／Akt、MAPK／ERK信号通路对神经元突触结构与功能活动具有关键性调节作用。而近年来也发现，雄激素可以激活神经元或胶质细胞的P13K／Akt、MAPK／ERK信号通路而发挥神经保护作用。因此，通过探索雄激素对大脑神经元突触结构与功能可能存在的保护作用及其机制，或可为阿尔茨海默病等突触受损疾病的防治提供临床和药理借鉴，具有重要的潜在应用价值。万方数据复旦大学硕i：学位论

8、文目的采用神经母细胞瘤细胞(SH—SY5Y)作为神经元体外研究模型，观察A0对突触后致密区的损伤作用，并进一步探讨双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)可能存在的对抗A13而产生的突触保护作用及P]3