晚期糖基化终产物对急性冠脉综合征血小板活性的影响及其机制

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1、万方数据博士学位论文晚期糖基化终产物对急性冠脉综合征血小板活性的影响及其机制TheImpactofAdvancedGlycationEndProductsonthePlateletActivityofAcuteCoronarySyndromeandItsMechanism院系：上海医学院(中山医院)博士研究生：杜绮钧博士生导师：葛均波教授指导小组成员：邹云增教授孙爱军教授梁春副教授万方数据目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯5英文缩略词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘10第一部分糖尿病促进急性冠脉综合征的发生发展材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘17结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘20讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’38参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·4l第二部分晚期糖基化终产物提高急性冠脉综合征合并糖尿病患者血小板的活性及其信号传导机制前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘45材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’46结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’55讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’67参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’69课题综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯’71附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘87致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘88万方

4、数据复旦大学博士学位论文晚期糖基化终产物对急性冠脉综合征血小板活性的影响及其机制中文摘要冠状动脉粥样硬化斑块形成是导致冠心病的基础，而粥样硬化斑块的不稳定和急性血栓形成则是导致急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)的关键环节。糖尿病是冠心病的独立危险因素。本研究结果表明糖尿病合并急性冠脉综合征患者的血糖水平较糖尿病合并稳定型心绞痛患者显著提高；在众多冠心病危险因素如年龄、血压、血脂等中，血糖相关指标异常与心肌酶谱异常升高关系最为密切：上述研究结果均提示了糖尿病合并冠心病患者罹患急性冠

5、脉综合征的可能性较非糖尿病合并冠心病患者显著提高。血糖指标的提高与不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心梗的关系较稳定型心绞痛与ST段抬高型心梗更为密切；更进一步地，冠脉造影下有血栓影患者的空腹血糖水平较冠脉造影下无血栓影患者显著性提高，结合上述研究结果我们推测高血糖可提高血小板活性并促进急性血栓形成。晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts．AGEs)在糖尿病血管并发症发生发展中起关键作用，AGEs与其特异性受体RAGE(receptorsforadvancedglyeationend

6、products)相互作用调节下游的信号传导系统。我们通过Westernblot己证实血小板细胞膜上表达有RAGE，AGEs呈浓度依赖性地提高血小板的活性；血小板表面RAGE的表达亦随AGEs浓度提高呈现先递增后递减的趋势，然而未提示统计学意义，上述结果提示AGEs可提高血小板的活性。继而我们通过Westernblot发现AGEs呈浓度依赖性地提高PKCct的表达水平及磷酸化水平：而PKCl31和PKCl32的表达水平和磷酸化水平虽呈现一定程度的变化趋势，然而未提示统计学意义，因此我们推测AGEs可能通过调节PKCa

7、的表达和磷酸化参与血小板的活化过程。此外，AGEs可呈浓度依赖性地提高血小板JNK的表达水平以及磷酸化水平，同时呈浓度依赖性地激活Caspase3的剪切，因此AGEs可能通过JNK—Caspase3这一凋亡相关信号传导通路调节血小板的激活过程。进一步地我们发现PKCa抑制剂可显著逆转AGEs对血小板的活化作用，然而对血小板膜表面RAGE表达水平则无显著影响；同时PKCa抑制剂可显著抑制AGEs对血小板JNK磷酸化的促进作用，并对抗AGEs对Caspase3的剪切激活，因此PKCa作为AGEs．RAGE的下游信号分子可

8、能通过调节其下游JNK的磷酸化继而Caspase3的剪切激活而参与血小板活性的调节。综上，AGEs可能通过RAGE．PKCa．JNK．Caspase3信号传导通路调节血小板的活性水平，该万方数据复旦大学博士学位论文结果从分子层面解释了糖尿病促进急性冠脉综合征急性血栓形成这一临床现象。第一部分糖尿病促进急性冠脉综合征的发生发展目的：探讨糖尿病是否