恶性疟原虫野生株致病相关基因的转录调控研究

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1、第二军医大学博士学位论文恶性疟原虫野生株致病相关基因的转录调控研究TheTranscriptionandSwitchingofVarGenesofPlasmodiumfalciparumFieldIsolates指导教师：潘里庞数援垫萤医堂皇公基里生堂丕学科、专业：痘愿生物堂学位类型：抖堂堂僮答辩日期：：2Q13生蔓且二。一三年五月独创-I生声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特另tlDi：i以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同

2、志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：叶l璃日期：加I弓年歹月弓1日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后

3、适用本授权书)学位论文作者签名：PJf阀日期：训弓年；月、＼日导师签名：日期：年月日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”7缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··l2前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1。3一日lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘第一章恶性疟原虫野生株FCYN0906的体外培养及单克隆化⋯”21一、实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21二、实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”24三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34四、讨论．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·40第二章恶性疟原虫野生株克隆FCYN0906．5H全基因组测序后vflr基因的组装及特异性引物的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43一、实验材料⋯⋯：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”43二、实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯48四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯63第三章恶性疟原虫野生株体外培养过程中var基因的排他性表达及转录变化规律⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·66一、实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·66二、实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“67三、实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”72四、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯86小结与意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”92附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·94参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“100文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯105发表论文和参加科研工作情况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯112致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯113恶性疟原虫野生株致病相关基因的转录调控研究摘要疟疾目前仍然严重危害人类的健康，全球每年死于疟疾的人数超过一百万。在感染人体的四种疟原虫中，恶性疟原虫感染可引起重症疟疾，包括脑型

7、疟和妊娠相关性疟疾。导致重症疟疾的病理基础是恶性疟原虫感染的红细胞(iRBC)粘附血管内皮细胞继而堵塞脑部毛细血管或黏附在子宫毛细血管部位。研究已经表明，这种黏附作用主要是由一种被称为恶性疟原虫红细胞膜蛋白I(PfEMPl)的分子介导的，该分子能与宿主体内20多种受体分子结合，是恶性疟原虫关键的致病因子。PfEMPl蛋白是由恶性疟原虫var基因家族编码的产物，该基因系变异基因家族，在恶性疟原虫3D7株基因组中含有约60个var基因，分布在不同染色体的亚端粒或中间位置上。Var基因的结构包括启动子区(57UTR)

8、、外显子I、内含子、外显子II和下游调控区(37UTR)。根据上游肩动子序列的不同，这60个Val"基因又可分为5个亚类：10个upsA亚类、35个upsB亚类、13个upsC亚类、1个upsD亚类(var假基因)和1个upsE亚类。大量现场和实验室的研究表明，var基因转录的类型与恶性疟原虫的致病力(毒力)密切相关。基于恶性疟原虫3D7标准株的研究表明，var基因的表达具有“排他性”