rnai抑制黄斑部脉络膜新生血管形成的实验研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文对呛i抑制黄斑部脉络膜新生血管形成的实验研究ExperimcntalStudyofRNAiinhibitionmacularchoroidalneovacularization课题来源：湖北省自然科学基金项目(2011CDBOl8)学位申请人叶湘湘导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院宋艳萍眼科学学术型硕士研究生研究生学院2013年5月10日武汉硕士学位论文RNAi抑制黄斑部脉络膜新生血管形成的实验研究硕士研究生：叶湘湘指导教师：宋艳萍教授摘要研究背景黄斑是人视觉最关键、最敏锐的部位，多种原因均可以导致黄斑部病变，如光损伤、炎症、外伤、变性、肿瘤等等

2、，常可致不可逆转的视功能障碍。如：老年性黄斑病变(Agc—relatedmaculardegeneration，m订D)、病理性近视(pathologicalmyopia,PM)、息肉样脉络膜血管病变(polypoidalchoroidalvasculopathy,Pcv)和特发性脉络膜新生血管(idiopathicchomidalneovascularization，ICNV)等等，这些疾病引起眼底改变的病理基础就是脉络膜新生血管(Choroidalneovascularization，CNⅥ的生成，若不加以干预治疗，最终发展均会导致严重的视功能的损害，致盲率很高。黄斑部发生交性时，

3、脉络膜毛细血管层-Bruch’S膜．视网膜色素上皮(RPE)以及视网膜外层的神经细胞均发生变性，直接导致视网膜组织细胞慢性缺氧、缺血而致使细胞变性、萎缩等，并使视网膜色素上皮、脉络膜毛细血管基底膜以及Bruch’S膜发生萎缩或增殖。由于脉络膜微血管发生了病变，破坏了RPE的屏障功能和吞噬功能，从而破坏了对视网膜内层感光细胞的保护作用，严重影响视功能。黄斑变性的主要眼底表现为色素脱落或色素增殖、硬性及软性玻璃膜疣(drusen)、渗出、水肿、出血以及最终脉络膜新生血管的形成(CNV)。在关于触发CNV的众多机制中，主要有血管内皮生长因子(vascularenthothelialgrowt

4、hfactor，VEGF)、血管生成素(angiopoictin，Ang)、碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)及粘附因子(adhesion摘要molecule，触旧等等，其中血管内皮生长因子与抗血管生成因子(anti．angiogenesisfactors)之间的失衡尤为重要。VEGF是一种分泌性蛋白质，它可以增加血管通透性，引发炎症，诱发新生毛细血管生成。VEGF广泛分布于人和动物体内的多种组织结构中，如大脑、肝脏、肾脏及眼部等等，其中在眼部视网膜毛细血管的周细胞、视网膜色素上皮细胞和视网膜内皮细胞均存在VEGF，这对维持眼部血

5、管完整性起了重要作用。在正常情况下，眼部组织中VEGF蛋白或VEGF蛋白的mRNA的表达水平很低，但是在缺血、缺氧、炎症等应激情况下，VEGF的蛋白与mRNA的表达水平均会明显增高，从而诱导病态的新生血管的形成。、大量实验研究证实，在机体组织新生血管的发生、发展过程中，VEGF起主要作用，VEGF的过度表达会促进新生血管的形成。因此，众多的学者在研究针对黄斑部CNV的治疗药物时，都不约而同的将VEGF作为潜在的治疗目标，比如以VEGF适配子形式出现的哌格太尼(Pegaptanib)或者以抗VEGF抗体片段形式出现的兰尼单抗(Ranibiumab)等。当前，针对VEGF的抑制剂，主要有以

6、下这些：Pegaptanib、Ranibiumab、Bevacizumab、VEGF-Wap、KH902等，虽然这些药物对眼部的新生血管有显著的抑制效果，然而这些治疗方法也存在一些不可忽视的问题，主要体现在以下两点：首先由于病灶处局部微环境的病理变化导致VEGF持续分泌，而以上药物玻璃体腔注射后不能长期在患部存在，即使应用了各种药物缓释技术，仍无法达到长期抑制．VEGF的需求；更为重要的是这些药物与VEGF结合属于抗原抗体反应，则必然有抗原抗体复合物的生成，由于这些复合物的代谢较为困难，可能存在加重drusen的危险。所以我们认为，抗VEGF药物的作用主要在于局部中和病灶处产生的VEG

7、F，而不能抑制病灶处VEGF因子的继续生成，因而无法避免CNV的复发，理论上来说，抑制VEGF的产生将比降解它更有利于CNV的治疗。当前针对CNv的治疗，除了上述的抗VEGF药物，另一经典有效的治疗方法就是光动力疗法(photodynamicme船py，PDT)，维替泊芬·PDT于2000年正式被美国FDA批准用于治疗黄斑区的CNV，此种方法是采取静脉内注射光敏剂．维Ⅱ硕士学位论文替泊芬，而后其与血管内低密度脂蛋白相结合，聚集在眼部病灶新生血管