项目总结报告-终稿

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1、国家重点基础研究发展计划（973计划）项目中期总结报告项目名称：工业生物技术的过程科学基础研究项目编号：2007CB714300中华人民共和国科学技术部制2008年12月20日一、项目组织落实情况1、项目的总体思路和框架、主要研究内容和目标（1）项目总体思路和框架过程工程科学问题是我国生物技术产业化的关键。本项目将以可再生生物质为原料进行大规模生物转化合成大宗化学品为主线，研究从细胞群出发放大到工业化生产的工业生物过程基础科学。工业生物过程与传统化工过程的根本区别，在于工业微生物细胞具有生理活性及代

2、谢的多样性。因此工业生物反应过程面向的是复杂、多相的生物转化体系，工业生物分离过程面向的是组份多、结构类似物多的生物分离与纯化体系。为此，本项目将从细胞群体、单元过程和系统优化三个层次进行工业生物过程的深入研究。第一层次主要关注细胞群的群体效应现象、多相复杂生物体系的生化、生理特性分析及物质和能量传递规律，以及过程放大的基本原理和策略研究，着重进行新现象、新规律和新机理的发现和认识；第二层次主要进行基于生物生理特性和物质传递特性的直接放大、生物/化学方法级联的系统优化以及多产物联产目标的全局调控研究

3、，着重进行反应器直接放大、生物/化学方法级联、多目标联产以及反应/分离单元耦合等新技术和新方法的创新研究；最终通过生物发酵过程和生物分离过程的集成优化，实现整个工业生物过程的系统集成与全局优化。（2）主要研究内容①大规模细胞群体行为及过程放大原理“细胞群体效应”是指大规模培养细胞作为一个群体，细胞与细胞之间以及细胞与环境之间存在信息交流，来感知和理解周围环境的变化，同时调整自身的生理行为和产物合成特性。采用现代化学分子结构分析与鉴定方法以及工业生物技术，选择常见的工业模式微生物，进行细胞群体效应产生

4、与调控的基本规律研究。对具有细胞间信号转导功能的化学分子进行结构与功能鉴定和定量分析；了解细菌群体效应的临界阈值变化特性，掌握细胞群体行为从协同生长转向胁迫抑制的临界变化规律，揭示高密度培养过程中细胞群的群体行为和生产特性调控的关键要素；考察不同物理和化学环境条件下细胞群体效应与环境变化的互作关系；研究高密度/高粘度培养过程中物质和能量的传递特性与流场特性对细胞群体效应产生、细胞群体行为变化及目标产物生成的影响；研究大型生物反应器宏观操作参数对细胞群体效应的反馈控制方法，揭示大规模细胞培养过程中出现

5、“放大效应”的分子机制及过程控制原理。1②多相生化特性分析及生物过程模型化采用现代测试技术，对搅拌式和气升式环流生物反应器内气－液－固三相复杂生物反应体系的微观瞬态流动、传热传质及其生物反应特性进行研究，考察反应器型式、操作条件、体系物性等对多相复杂生物反应体系传递特性及生物转化规律的影响，揭示多相复杂生物体系传递特性的动态变化规律。运用模型化研究方法，从微观、瞬态角度对生物反应器内流动、传递与反应特性进行科学、定量、理性的分析与设计。基于动量、质量及能量输运方程、本征生化反应动力学方程及大量实测数

6、据，构建能够描述细胞群体效应的三维反应器模型，实现多相生物反应器动态反应过程模拟及优化设计，特别是高粘度、高密度体系中大型机械搅拌桨的流场计算，模拟预测操作条件、体系物性和反应器几何尺寸对复杂生物反应过程中的流动和质量、能量传递以及生化反应特性的影响，为新型高效生物反应器的设计与放大、强化能量输入、传递性能以及反应性能方法的研究和技术发展提供理论指导和依据。针对生物分离体系，通过计算机分子模拟，进行新型分离介质的分子设计。通过主客体分子间作用形式和配合物构像变化的数学描述，揭示新型分离介质分子对目标

7、分子进行识别的机理，从而指导具有高吸附、高选择性的吸附介质的设计与应用。进一步针对离子交换吸附、膜分离等典型的分离过程单元，进行系统的模型化研究，如多组份复杂生物体系吸附分离动力学模型和选择性透过膜分离机理模型的建立等，从而为生物分离过程单元放大的设计奠定基础。③生化反应过程放大原理与方法提出基于细胞生理特性的工业生物反应过程放大的原理与方法。针对特定的生化反应过程，研究放大过程中细胞群体的生理特性和外界环境的相互关系，重点研究不同规模的发酵罐搅拌器形式、转速等对生理特性的影响，进而进行大规模培养发

8、酵罐搅拌器形式、转速等生物反应过程的分析、设计与放大研究。在此基础上，针对不同反应器型式内多相生物反应过程中相间传递行为的复杂性、细胞群生长的生命周期多样性及复杂生物反应，提出基于生物生理特性和传递特性的直接放大新方法，并结合丁醇、1，3丙二醇、丙烯酸等生物产品大规模发酵过程，进行基于细胞生理特性与反应器流场特性相结合的生物反应过程的直接放大设计，突破传统“实验室－小试－中试－工业”逐级放大的思路与方法，实现工业发酵与分离过程的定量设计与直接放大，大大缩短放大周期，提