类维a酸糖基衍生物合成和结构表征的研究

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1、硕士学位论文摘要类维生素A在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、免疫反应以及繁殖等过程中发挥十分重要的作用。类维生素A的两种重要化合物——全反式维A酸(2，ATRA)和异维A酸(3，13_c_RA)已临床用于治疗皮肤病和某些癌症。类维A酸受体(黜媪)和类维A酸X受体(RXR)是配体依赖的转录因子，研究表明类维生素A是通过与之结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。遗憾的是，类维生素A因在高剂量使用时毒性太强，而难以发挥其在高级哺乳动物癌症预防方面的实际价值。凼而寻找具有更高治疗效果的类维生素A衍生物引起人们的极大兴趣。糖类是自然界广泛存在的一大类具有生物

2、活性的分子，它们参与了许多重要的生理和病理等过程。糖基化修饰可以显著降低某些天然药物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基化合物来修饰天然药物己成为药物化学发展的一个重要领域。为降低类维A酸的毒性、提高其药物活性，寻找有更好治疗效果和选择性的类维A酸衍生物，本论文通过引入糖基对它们进行了结构改造，采用三种不同方法合成了九个尚未见文献报道的类维A酸糖衍生物，即异维A酸糖基衍生物(6a一6d，9a，17a，171)，21)和4一羰一异维A酸糖基衍生物∽。方法一是在氢氧化钾存在下，以4一二甲氨基吡啶(DMAP)做相转移催化剂，将溴代一。一乙酰基葡萄糖(5a)、溴代一0一乙酰基

3、木糖(5b)、溴代一D一乙酰基乳糖(5c)和溴代一伊乙酰基麦芽糖(5d)分别与异维A酸反应制得卜伊异维A酰一乙酰基单糖(6a，6b)和卜。一异维A酰一乙酰基二糖(6c。6d)，收率为53—65％。该相转移催化法具有反应条件温和，后处理简单和立体选择性强等优点。糖酯6a用二氧化锰氧化即得到1—0一(4．羰一异维A酰)．2，3，4，6-四．o．乙酰基．口_D．吡喃葡萄糖(7)，产率为66．5％。方法二是将异维A酸和1，2：3，4一二异丙叉基半乳糖(8a)在二环己基碳酰亚胺(DCC)和4一二甲氨基吡啶(DMAP)存在下酯化得到6—0h异维A酰一1，2：3，4一二异丙叉基半乳

4、糖(9a)，收率为73％。在考察了多个不同反应条件的基础上，建立了以二环己基碳酰亚胺(Dcc)为脱水剂、4一二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂合成异维A酸酯的条件温和的合成方法。方法三是分别从葡萄糖和半乳糖出发，经过乙酰化、溴化、糖苷化、还原、酯化等反应步骤，合成得到3种糖苷的异维A酸衍生物(17a，17b，21)。其中，在糖苷化反应步骤中改用4一二甲氨基吡啶(D地”)傲相转移催化剂，同其它方法相比具有产率更高、后处理更简便等优点。本论文共合成化合物27个，其中新化合物16个。用1HNMR、”CNMR、瓜和MS对所合成的异维A酸糖基衍生物进行了结构表征与确认，生物活性测

5、试工作正在进行中。类维A酸糖基衍生物的合成与结构表征研究关键词：类维生素A；异维A酸；类维A酸受体；类维A酰化反应；类维A酸糖衍生物；合成；生物活性II硕十学位论文AbstractRetinoidsplayanessentialroleinvertebrategrowthanddevelopment，supportingcelldifferentiation；embryonicdevelopment，vision，theimmuneresponseandreproduction．All-trans—retinoicacid(2，AaRa)，13-cis—retinoi

6、cacid(3，13一C—RA)aswellasotherretinoidsarecurrentlyusedfortreatmentofdermatologicaldisordersandcertaintypesofcancer．Theactionsofretinoidsaremediatedthroughbindingandactivationoftheretinoicacidreceptors(RaRs)orretinoidXreceptors(RXRs)，whichfunctionasligand—dependenttranscriptionfactors．Un

7、fortunately,Retinoids，includingretinoicacids，havebeenfoundtobetOOtoxicathighdosagelevelstobeofpracticalvalueforcancerpreventioninhighermammals．Thereforedevelopmentofretinoidanaloguespossessingahighertherapeuticindexisofinterest．Carbohydratesarealargegroupofbiomoleculeswhichared