药物对动脉粥样硬化斑块消退作用及机制的研究

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1、山东大学硕士学位论文药物对动脉粥样硬化斑块消退的作用及机制研究专业：内科学(心血管病)硕士研究生：高淑君导师：田庆印副教授中文摘要目的本研究拟通过建立兔动脉粥样硬化模型以探讨动脉粥样硬化消退过程中血脂、粥样斑块的内膜与中膜比值(IT／MT)及斑块内血管细胞间粘附分子一1(VCAM一1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及Bcl-2表达的变化，并分别给予辛伐他汀、氨氯地平、氨氯地平+辛伐他汀、厄贝沙坦和普罗布考进行药物干预治疗，观察实验前后上述指标及血管壁超微结构的变化，为药物消退动脉粥样硬化斑块提供理论依据。材料与方法1．模型的建立：70只实验兔随机分为正常对照组10只和实验组60

2、只，正常对照组饲以120～1409／d普通饲料，实验组喂120～1409／d高脂饲料(含1％胆固醇)12周后改喂普通饲料，并随机分为自然消退组、辛伐他汀组、氨氯地平组、氨氯地平+辛伐他汀组、厄贝沙坦组和普罗布考组，各10只，分别给予辛伐他汀2mg／(kg·d)、氨氯地平2mg／(kg·d)、氨氯地平2mg／(kg·d)+辛伐他汀2mg／(kg·d)、厄贝沙坦75mg／(kg·d)和普罗布考50mg／(kg·d)药物治疗12周。2．血液生化指标检测：各组实验兔分别于实验开始、12周末、24周末，于清晨空腹经耳缘静脉采血，测定血清TC、TG、LDL-C及HDL-c水平。3．组织病理学检测

3、：采用HE染色，观察斑块的形态学特征，镜下测量主动脉平均内膜和中膜的厚度；应用VCAM一1、bFGF及Bcl-2的多克隆抗体对主动脉粥样斑块进行免疫组织化学染色，已明确斑块内上述三个因子的表达。透射电镜观察血管壁超微结构。4．所有数据均采用工±s表示，应用Excel和SPSSl6．0软件进行统计处理：药物疗效用配对芒检验，用药前后各组血脂的变化用配伍方差分析，以尸<0．05山东大学硕士学位论文为有统计学意义。结果1．血脂水平：自然消退组较正常对照组TC、TG、LDL—C水平明显升高(尸<0．01)，HD卜C变化无显著差异。而与自然消退组相比，氨氯地平+辛伐他汀组及辛伐他汀组可明显降低

4、血清TC、TG、LDL-C(P(O．01)，HDL-C变化无显著差异，普罗布考组TC、HDL—C、LDL弋下降明显，TG变化不明显，而厄贝沙坦和氨氯地平组血脂改变无统计学差异(尸>0．05)。2．病理学结果：自然消退组内膜／中膜比值明显增加，斑块内VCAM—l、bFGF显著表达，而Bcl-2表达减少。电镜下，自然消退组动脉壁上覆盖在早期损伤部位的EC不完整，内皮下层增厚，并可见巨噬细胞源性泡沫细胞以及穿过内弹力板至内膜下的VSMC，VSMC呈收缩表型，形成As性病变的典型特征。AS血管病灶内还可见部分VSMC源性泡沫细胞和大量凋亡细胞。各药物组与自然消退组比较，①内膜／中膜比值明显减

5、小，以氨氯地平+辛伐他汀组减小更显著(尸<0．01)；②除氨氯地平组和普罗布考组Bcl-2的表达无明显变化外，其它药物组VCAM-1、bFGF表达显著降低，而Bcl-2表达明显增强，其中以氨氯地平+辛伐他汀组效果最佳；③超微结构显示：各药物组EC多完整，泡沫细胞减少，胞内外脂肪空泡明显减少或消失，内膜下VSMC数量减少，多呈收缩型，基质中胶原增生较明显，除氨氯地平组和普罗布考组外，均可见凋亡细胞减少，主要为正常的血管壁细胞。各药物组斑块的超微结构有部分消退的改变，提示药物有逆转AS的作用，以氨氯地平+辛伐他汀组作用突出。结论1．自然消退组血清血脂水平明显升高，HDL．c无显著变化。斑

6、块IT／MT明显升高，VCAM-1和bFGF的表达显著增加，Bcl-2的表达则明显下降。2．与自然消退组相比，氨氯地平+辛伐他汀组及辛伐他汀组可明显降低血清TC、TG、LDL—C，HDL-C无明显变化，普罗布考组TC、HDL-c、LDL-C下降明显，TG变化不显著，而厄贝沙坦和氨氯地平组血脂变化无统计学差异；药物组IT／MT明显减小，以氨氯地平+辛伐他汀组更显著。除氨氯地平组和普罗布考组Bcl-2的表达无明显变化外，药物组VCAM-1、bFGF表达显著降低，Bcl-2表达明显增加(尸<0．05)，其中以氨氯地平+辛伐他汀组尤为显著。2山东大学硕士学位论文3．超微结构显示：自然消退组中

7、，在早期损伤部位的EC有时不完整，内皮下层增厚，可见巨噬细胞源性泡沫细胞以及穿过内弹力板至内膜下的VSMC，VSMC呈收缩表型，形成AS性病变的典型特征。AS血管病灶内还可见部分VSMC源性泡沫细胞和大量凋亡细胞。而各药物组EC多完整，泡沫细胞减少，胞内外脂肪空泡明显减少或消失，内膜下VSMC数量减少，多呈收缩型，基质中胶原增生较明显，除氨氯地平组和普罗布考组外，均可见凋亡细胞减少，主要为正常的血管壁细胞。各药物组斑块的超微结构有部分消退的改变，提示药物有