基于spion的载药体系构建及抗肿瘤活性的研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________基于SPION的载药体系构建及抗肿瘤活性的研究姓名：柳敏超学号：211540151院系：药学院学位类型：专业学位专业：药学研究方向：制药工程与技术导师：赵平副教授论文提交日期：2018年5月21日论文答辩日期：2018年5月15日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月广东药科大学硕士研究生学位论文ConstructionandAntitumorActivitystudyonSPION

2、basedDrugDeliverySystemCandidate：LiuMin-ChaoStudentID：2111540152Affiliation：SchoolofPharmacyAcademicDegreeApliedfor：professionaldegreeofPharmacySpeciality：PharmacySupervisor：Prof.ZhaoPingAssistantSupervisor：Prof.LiYong-JunDayofDefence：May2018Degree-Con

3、ferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversity2018.05广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文基于SPION的载药体系构建及抗肿瘤活性的研究摘要如今，癌症仍然是全球人类健康的重大威胁。由于癌细胞容易在体内扩散，每年有数百万患者死于癌症。如果早期发现并准确诊断和有效治疗，这将有助于减少癌症病人的死亡率并减少病人的痛苦。尽管诊断技术有了巨大的进步，但由于传统诊断技术的选择性和敏感性较差，大量癌症患者仍被诊断为癌细胞已经

4、转移。现在有许多癌症治疗手段被广泛用于临床癌症治疗，比如手术、化疗和放疗，然而，全身毒性、耐药性和低选择性常常导致治疗的结果令人不满意，所以要急需解决这些问题，就迫切需要制定新的治疗方案来提高治愈率和减少癌症治疗的副作用。近几十年来，超顺磁性纳米粒子引起了科研工作者的广泛兴趣，比如其具有多功能磁共振成像（MRI），靶向药物递送，磁热疗等用途。此外，超顺磁性纳米粒子可以用作构建核壳结构的核心，这允许单一纳米复合物发挥包括药物递送，治疗和成像在内的多种功能。因为超顺磁性氧化铁纳米颗粒的尺寸很小，因此没有

5、剩磁，在各种靶向纳米递送系统中特别值得研究。本论文拟通过纳米载体的功能化修饰和组装等技术，以超顺磁纳米粒子为载体，在表面修饰柠檬酸、二氧化钛、二氧化硅等涂层，再固载道诺霉素（DNM）,构建出具有多功能靶向递送药物系统，同时利用光谱学技术与分子对接模型对靶向系统与蛋白分子的结合机理进行研究，评价其生物安全性及抗肿瘤活性。具体研究内容如下：I广东药科大学硕士研究生学位论文（1）我们首先采用化学共沉淀法的方法合成了超顺磁四氧化三铁纳米粒子，然后通过柠檬酸进行修饰，提高了磁性纳米粒子在水溶液中的稳定性，再利

6、用亚铁离子作为媒介，将道诺霉素负载到磁性纳米粒子表面，再利用红外光谱、磁滞回归线、透射电镜等手段，对靶向系统的物理化学性质进行表征。在模拟的生理条件下，利用紫外光谱、圆二色光谱、荧光光谱和同步荧光光谱、分子对接模型等手段研究了SPION-DNM对HSA的结构影响，并对SPION-DNM的细胞毒性和磁靶向进行了初步的研究。研究发现，SPION-DNM具有良好的分散性，能使蛋白分子的α-螺旋含量由69.30%降至66.75%，自身骨架变得松散，Stern-Volmer分析和分子对接模型的计算结果表明，S

7、PION-DNM对HAS的荧光淬灭型为静态淬灭，两者间以氢键为主要作用力形成了稳定的复合物，通过MTT试验和磁靶向试验，展现了SPION-DNM具有较高的细胞毒性和靶向性。（2）我们首先用溶胶凝胶法在Fe3O4磁核上包覆TiO2壳，这样就制得核壳结构的Fe3O4@TiO2，然后利用红外光谱，透射电镜和扫描电镜，马尔文电位仪等手段进行表征。研究表明，采用TiO2包覆Fe3O4纳米粒子（Fe3O4@TiO2纳米粒子）负载DNM，载药Fe3O4@TiO2-DNMNps表现出灵敏的pH控制释放以及很好的细胞

8、毒性和细胞吞噬速率。普鲁士蓝染色和流式细胞仪检测方法的结合可以证明合成的Fe3O4@TiO2-DNMNps可以很容易的被癌细胞进行内吞。细胞周期实验表明，Fe3O4@TiO2-DNMNps在无光照条件下阻滞了癌细胞增殖的S期和G2/M期，并且在紫外线照射下进一步诱导细胞凋亡。细胞凋亡结II广东药科大学硕士研究生学位论文果显示Fe3O4@TiO2-DNMNps诱导的细胞凋亡处于早期阶段。构建的Fe3O4@TiO2-DNM纳米粒子已被赋予多功能，使它们能够选择性地提供联合