孕酮对内质网应激诱发细胞凋亡的保护作用及其与子痫前期的关系.pdf

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1、分类号：R714密级：公开学校代码：11065学号：y0113130036专业博士学位论文孕酮对内质网应激诱发细胞凋亡的保护作用及其与子痫前期的关系作者姓名刘玲指导教师王言奎（教授）专业领域妇产科学培养单位医学部临床医学系答辩日期2018年5月11日孕酮对内质网应激诱发细胞凋亡的保护作用及其与子痫前期的关系摘要子痫前期（preeclampsia，PE）是指妊娠20周以后出现的，以高血压和蛋白尿为主要症状的功能紊乱综合征，该疾病发病率约2%-8%，患病高危因素包括孕妇高龄、慢性肾病、慢性高血压、抗磷脂抗体综合

2、症、既往有子痫病史等。子痫前期是妊娠期高血压疾病进展的严重阶段，可发展成为子痫，后者主要表现为昏迷、抽搐等症状，是引起孕产妇死亡率和围产儿并发症升高的主要原因之一，目前唯一有效的治疗措施是终止妊娠。虽然子痫前期的病因尚未完全阐明，但现在公认的诱发因素有：胎盘滋养层细胞浅着床、滋养细胞过度凋亡、胎盘缺血缺氧、胎盘血管重塑障碍以及系统性内皮损伤等。近年来，有很多研究认为子痫前期可能是一类胎盘源性疾病，胎盘滋养层细胞过度凋亡与该病的发生关系密切。滋养层细胞过度凋亡，使得自身植入过浅，继而导致胎盘螺旋动脉重塑障碍，

3、这是子痫前期疾病发生病理变化的直接原因。现已发现许多原因均可导致滋养细胞凋亡，例如氧化应激反应、内质网应激、胰岛素样生长因子、滋养细胞凋亡调节蛋白以及遗传和免疫学因素等。以上因素都会影响胎盘滋养细胞的增殖和浸润能力，导致其凋亡加剧，继而胎盘植入能力降低，引发胎盘血管重铸障碍，并最终诱发子痫前期。内质网应激作为一条诱发凋亡的新途径，现已成为当前研究的热点。且已有研究提示：内质网应激及其诱发的滋养细胞凋亡与子痫前期的发生密切相关。作为一种膜性细胞器，内质网在蛋白质的合成、复制以及折叠过程中发挥着重要作用。当细胞

4、受到低氧刺激、能量或营养缺乏、钙离子稳态失衡或病毒感染时，发生内质网功能紊乱，损害其蛋白折叠功能，从而导致细胞内蛋白折叠错误或非折叠蛋白过度聚集，干扰细胞功能，此过程称为内质网应激（endoplasmicreticulumstress,ERS）。ERS能够激活未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR），后者是降低机体内过多的蛋白质负荷、并维持内环境稳态的保护性措施，但是，持续过强的ERS能够产生大量的异常蛋白，这些蛋白质在细胞内堆积，可以激活下游的凋亡信号分子，导致细胞凋亡，最

5、终引起疾病发生。葡萄糖调节蛋白78（Glucose-regulatedprotein-78,GRP78）的激活可作为ERS发生的标志，ERS发生时，可激活其下游的三种与UPR相关的信号转导蛋白：蛋白激酶R样内质网激酶（ProteinkinaseR-likeendoplasmicreticulumkinase,PERK）、肌醇激酶（Inositol-requiringkinase,IRE-1）和转录活化因子6（ActivatingTranscriptionFactor,ATF6），它们可以改变特定靶基因的转录

6、和翻译水平，减少细胞内的未折叠蛋白，从而维持细胞的正常生理功能。I当发生持续或严重的内质网应激时，这三种信号分子均可激活下游的凋亡信号通路，如C/EBP同源蛋白CHOP（GrowtharrestandDNAdamage-induciblegene153,GADD153）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶12(Cysteinylaspartatespecificproteinase12，Caspase12)等，以诱发细胞凋亡，这就是ERS导致细胞凋亡的基本过程。在ERS导致细胞凋亡的三条信号通路中，PERK通路

7、是最重要的一条。首先，GRP78与PERK解离使之活化，活化的PERK分子磷酸化真核翻译启动因子（Eukaryoticinitiationfactor-2α，elf-2α），诱导活化转录因子4（Activatingtranscriptionfactor4，ATF4）分子表达，随后ATF4促进CHOP的翻译，进而降低B淋巴细胞瘤-2(B-celllymphoma-2，Bcl-2)的翻译水平，并导致细胞凋亡。因而，PERK分子处于持续的活化状态，便可经CHOP信号通路促进细胞凋亡发生。尽管PERK、ATF6和I

8、RE1均能促进CHOP的翻译，但PERK-eIF2α-ATF4的活化才是CHOP基因转录必须的。因此GRP78/PERK/CHOP信号通路在ERS导致细胞凋亡的过程中起着非常关键的作用。白细胞介素1β（Interleukin–1β，IL-1β）是可由多种细胞产生的一种细胞因子，具有免疫调节和内分泌功能。现在，已有研究发现IL-1β可引起ERS及其相关的细胞凋亡，并因此参与了许多疾病的发展过程。另一方面，子痫前期患