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时间:2019-03-07
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1、南方医科大学2010级硕士学位论文MACCl基因在胃癌术后复发中的临床意义及其可能机制探索ClinicalsignificanceofMACC1inpostoperativerecurrenceofgastriccancerandexplorationofitspossiblemechanism课题来源:吴阶平医学基金广东省科技计划项目学位申请人武雅君导师姓名廖旺军专业名称肿瘤学培养类型专业型培养层次硕士所在学院第一临床医学院2013年05月20日广州硕士学位论文MACCl基因在胃癌术后复发中的I临床意义及其可能机制探索硕士研究生:武雅君指导老师:廖旺军主任医师教授摘要研究背景和目
2、的结肠癌转移相关基因1(metastasisassociatedincoloncancer.1,MACCl)最早是在结肠癌中发现其为癌基因,与结肠癌的转移和预后相关。MACCl是肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)/肝细胞生长因子受体(Mettyrosinekinasereceptor,c.Met)信号传导通路的重要调节因子。c.Met基因是上世纪80年代发现的一个癌基因,HGF是c.Met受体唯一的配体,当其表达异常时,HGF与c.Met受体结合后激活RAS.有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinase,M
3、ARK)、磷脂酰肌醇3一激酶(phosphatidylinositol3-kinase,P13K).丝氨酸/苏氨酸激酶(Serine/threoninekinase,Akt)、信号传导及转录激活因子(Signaltransducersandactivatorsoftranscription,STAT)信号传导通路,发挥促细胞增殖、侵袭、血管生成和抗凋亡等功能,与包括结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌在内的多种恶性肿瘤发生及预后相关。MACCl基因位于7号染色体上(7p21.1),含有七个外显子和六个内含子,其cDNA含2559个核苷酸,编码的蛋白含852个氨基酸残基。MACCl基因与肿瘤转
4、移的相关性首先由Stein等在结肠癌中被发现,MACCl高表达的患者术后转移发生的时间短于低表达的患者,是影响结肠癌转移和无转移生存时间长短的独立因素;MACCl表达对结肠癌患者预后也有影响,低表达的患者五年生存率高摘要达80%,而MACCl高表达的患者五年生存率仅15%;此外,基于无远处转移患者结肠癌原发灶MACCl的表达情况,其在预测发生异时性转移和未发生异时性转移的结肠癌患者准确率高达74%和80%,可有效地预测结肠癌转移:在构建的结肠癌细胞株中,MACCl高表达的细胞运动力和增殖力明显高于干扰MACCl表达组;在异种移植的小鼠模型中也发现,MACCl明显促进肿瘤的生长和转移
5、。随后,更多的研究支持stein等人的观点,发现MACCl与结直肠癌的TNM分期、腹膜转移也具有相关性,其表达在IV期患者中明显高于I.III期患者,在发生腹膜转移的患者中也明显高于未发生腹膜转移者。在肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌等恶性肿瘤中也发现,MACCl可影响癌症患者的预后或术后复发,可促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。在胃癌方面,关于MACCl的作用了解甚少。近期一项临床研究表明,MACCl在胃癌发生腹膜转移的患者中表达量比未发生转移的患者更高。目前,在全球恶性肿瘤中死亡率排名第二位的胃癌,外科手术仍然是其治愈的唯一方式,但即使行根治性切除术后仍有约一半的患者会面临肿瘤复发,
6、而肿瘤一旦发生复发,则严重影响患者的预后。在发生术后复发的患者中,其中有很大一部分是因为出现了血行和腹膜转移,其原因可能是在术前肿瘤细胞就已经发生了不可察觉的微转移。人们普遍认为上皮.间质转变(epithelial.to.mesenchymal,EMT)是肿瘤细胞发生侵袭和转移的非常重要的因素。EMT发生过程是肿瘤细胞发生从上皮细胞表型到间质细胞表型的转化,从细胞间连接和周围基质的束缚中脱离出来,形成单个的肿瘤细胞,从而侵袭周围组织,发生远处转移。目前公认的与EMT发生相关的分子标志包括:间质表型相关基因表达上调,如波形蛋白(vimemin)、N-钙粘蛋白州.cadherin)、纤
7、连蛋白(Fibronectin)、基质金属蛋白酶.2、基质金属蛋白酶.3、基质金属蛋白酶.9等;上皮表型相关基因表达下调,如E一钙粘蛋白(E.cadherin)、桥粒斑蛋白(desmoplakin)、细胞角蛋白(cytokeratin)等。诱导EMT发生的机制涉及多条信号传导通路,而且各通路之间相互影响,关系错综复杂。HGF、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)、血小板衍生生硕士学位论文长因子(platelet.derivedgr
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