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1、中国科学B辑化学2004,34(3):177~187177*拉伸分子动力学模拟配体-受体相互作用****许叶春沈建华罗小民沈旭陈凯先蒋华良(中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物发现与设计中心,上海201203)摘要配体和受体之间的相互作用研究有助于阐明配体的作用机理,为合理药物设计提供线索.新发展的拉伸分子动力学模拟使原来在微秒至秒时间范围内发生的生物化学过程可以在纳秒尺度内进行模拟,从而动态再现目前实验所无法提供的配体与受体的结合或解离过程.文中通过详细介绍拉伸分子动力学方法对石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶结合和解离过程以及HIV-1逆转录酶和其非核苷酸类似物抑制剂a
2、-APA解离过程的成功模拟,综述拉伸分子动力学模拟在研究配体和受体相互作用中的应用.关键词分子动力学拉伸分子动力学配体和受体相互作用研究分子识别和特定的配体-受体相互作用是许多生(steeredmoleculardynamics,SMD)正是受原子力显微理过程的关键步骤,如酶的催化、细胞器组装、能量镜实验的启发而发展起来的.SMD在模拟过程中施加转换、信号传导、控制功能的分化和遗传物质的复制、一类似于原子力显微镜力探针的外力(或简谐势)于配表达和存贮等都需要通过配体和受体的非共价键结合体,使其加速与蛋白质的解离,并且记录这一动态解来诱发其功能反应的实现;同时,蛋白质和小分子之离过程中力随时间变
3、化的曲线.通过对力曲线的分析,间的相互作用为许多药物的作用机理提供了重要信息.结合模拟所得到的结构和能量信息,可以定性地分析因此,正确理解蛋白质和小分子之间的相互作用有助蛋白质与配体间相互作用、配体诱导蛋白质的构象变于合理地进行药物设计[1,2].化、配体最优结合路径以及配体对蛋白质选择性结合常规的实验方法采用测定反应平衡常数来检测配等重要信息;同时,通过多次SMD模拟,也可以定量[2]体和蛋白质之间结合强度.原子力显微镜的发展使其计算出配体-受体的结合能.可以对单分子进行操作,可以将蛋白质和配体复合物本文主要通过我们自己的例子介绍拉伸分子动力中的配体拉离蛋白质的结合位点,为理解配体解离过学原
4、理和方法及其在模拟配体-受体识别和解离过程程提供信息[3,4].拉伸分子动力学模拟中的应用.2003-10-27收稿,2004-03-29收修改稿*国家自然科学基金(20102007,29725203和20072042)、国家基础研究重点规划基金(2002CB512802)、国家“八六三”高科技项目(2002AA233011,2002AA233061,2001AA235051和2001AA235041)、上海市科技发展基金和中国科学院新药研究和开发重大项目基金资助**联系人,E-mail:jhshen@mail.shcnc.ac.cn和hljiang@mail.shcnc.ac.cnSCIEN
5、CEINCHINASer.BChemistry178中国科学B辑化学第34卷1分子动力学21Dtri(t+Dtt)=+rFi()nii(t)D+tt(),(8)拉伸分子动力学从分子动力学演化而来,在介绍2mi拉伸分子动力学之前,我们首先介绍分子动力学的概不断重复这一过程从而得到体系随时间变化的轨迹.念、分子动力学的发展以及分子动力学在生命科学研因此,分子动力学模拟可以提供单个粒子随时间变化究中的作用.的最基本的细节,他们可以用来描述关于模型体系性质的特定问题,而且经常比实验容易实现,如配体采1.1分子动力学原理用什么途径进入和离开蛋白质受体.分子动力学模拟分子动力学是在分子力学的基础上描述分子
6、运动的另一特征是,虽然在模拟中所用的势能函数是近似时间演化的方法,属于经典力学的范畴,体系内的所的,但它完全可以控制,通过取消或改变某一特定参有粒子运动遵循牛顿第二运动方程.假设一含N个原数从而测定该参数在描述给定体系性质中的作用,如子的体系内的任一原子i(或j)的质量为mi,电荷为qi,分子动力学对体系自由能差值的计算[5,6].所在位置为ri,则体系中原子所受力Fi为1.2生物大分子的分子动力学模拟FRi=-ÑU(),(1)现代分子动力学模拟开始于20世纪50年代后期,其中U(R)为整个体系的势能函数(简称势函数),可分[7]当时Alder和Wainwright提出了硬球模型.1964年,
7、解为键伸缩振动势Ubond、键弯曲振动势Uangle、二面Rahman采用第一个合理的势函数(Lennard-Jones)模角扭曲势Udihedral和非键相互作用势Unonbond等之和拟了液态氩的结构与性质,这一研究结果代表着分子U(R)=Ubond+Uangle+Udihedral+Unonbond,(2)[8]bond2动力学模拟向前跨出了重要的一步.1971年报道了Ubond0=-åki
