配体—受体相互作用与识别的研究

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1、配体—受体相互作用与识别的研究北京工业大学硕士学位论文配体?受体相互作用与识别的研究姓名:于永辉申请学位级别:硕士专业:流体力学指导教师:王存新2003.5.1摘要摘要近年来,用计算机来模拟生物分子的相互作用与识别已经受到了相当大的关注。在众多的模拟方法中,分子对接已成为其中非常重要而又受到广泛应用的方法之一。所谓分子对接就是已知两个分子的三维结构,考察它们之间是否可以结合,并预测复合物的结合模式。通常热力学上认为生物分子的稳定构象是自由能最低的构象,因此,分子对接的目的就是找到能量最低的构象。分子对接包含两个方面,一是

2、快速有效的搜索算法,可以在可能的空间进行构象搜索:另一个是好的打分函数,能够在合理的时间内正确有效地从搜索到的结构中区分出近天然构象。本论文的主要研究内容如下:.采用本组在和的刚性对接算法基础上改进的半柔性对接算法,以种蛋白质一蛋白质复合物体系为例,我们研究了如何正确有效地从对接采样中挑选出近天然构象的方法。比较了不同的能量打分函数、能量优化以及分子动力学模拟方法对区分近天然构象的作用。在对接结构的过滤中,采用三重过滤技术,来筛选合理的结合模式,用静电能蛆。、去水化自由能△。。以及范德华能丝。的不同组合对这些结构打分以获

3、得近天然结构,并进而评价这些能量项组合在区分近天然构象方面的能力。结果发现结合自由能函数△。△。口△。有比较强的区分近天然构象的能力。同时,对对接结构进行能量优化后再打分,发现有助于打分函数挑选到距蛋白质晶体结构主链原予的均方根偏差较小的近天然构象。研究还发现模拟方法有助于进一步区分近天然构象。以两种蛋白质复合物为例,对其候选结构进行模拟,根据轨迹中构象相对于初始摘要北京工业大学工学硕士学位论文构象的平方平均偏差随时间的变化来辅助打分函数排除错误构象,得到了较好的结果。.用软件模拟脑灌注显像剂”“.的不同的异构体与谷胱甘

4、肽的对接,拟获得二者的初步结合模式,从分子水平和理论计算上对二者的识别机制以及‰.的立体构型差异对其滞留效应的影响进行了讨论。关键词:分子对接;能量优化:打分函数:分子动力学模拟;近天然构象Ⅲ协捃,亡?印.?印锄.“?仃.臼Ⅵ哇,淅.,妇唱【.胁,,也,、..Ⅱ:珊Ⅱ勰’百,、?踟.也色,劬,唱Ⅱ.,砸?.蠲也也,任也仃,,、唱.疗?唱如?北京工业大学工学硕士学位论文卜丘?..血卜、Ⅳ.?.、№,趾们.仃,廿脚删.、,艉。?怕柳血、也丘.也.:;;;?耐肿;?第章绪论第章绪论.研究配体.受体相互作用的背景和意义美国人类基

5、因组计划实施五年后的总结报告中,对生物信息学硼作了以下定义:生物信息学是一门交叉科学,它包含了生物信息的获取、处理、存储、分发、分析和解释等在内的所有方面,它综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具,来阐明和理解大量数据所包含的生物学意义。当前,基因组信息学、蛋白质的结构模拟以及药物设计有机地连接在一起,它们是生物信息学的三个重要组成部分“。生物信息学目前已在理论生物学领域占有了核心地位,它在生物、医药、农业、环境等学科的应用已无所不在。随着快速序列测定、基因重组、多维核磁共振、同步辐射、机器人等技术的应用,生物学实验

6、数据呈爆炸趋势增长,同时计算机和国际互联网络的发展使对大规模数据的贮存、处理和传输成为可能。现在某一实验室的研究成果一经进入生物信息网络便为全球科学共享。生物信息学作为一门新的学科领域,它是把基因组序列信息分析作为源头,在获得了蛋白质编码区的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测,然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。功能蛋白组学Ⅲ作为生物信息学的一个分支,主要研究蛋白同源性分析、功能类比、分类;蛋白组表达谱及分析;蛋白间相互作用:蛋白质功能;蛋白组平台的药物筛选及相关研究。配体一受体相互作用,在许多生理过程中起着重

7、要的作用,如信号传递、生理调节、基因转录和酶催化反应等”。配体一受体相互作用包括:生物大分子.生物大分子相互作用,如蛋白质.蛋白质、蛋白质.、抗体.抗原等;小分子.生物大分子相互作用,如药物.蛋白质、药物.、神经递质一受体蛋北京工业大学工学硕士学位论文白等。关于受体学说,可以追溯到、和等人的工作。’“。早期受体概念为药物在体内作用的位点,即药物作用“靶标”,现在受体概念已推广到生物大分子上特定的结合部位拍,酶、离子通道和核酸等生物大分子均可作为药物的受体。蛋白质问相互作用存在于机体中每个细胞的生命活动过程中,生物学中的许

8、多现象,如基因的复制、转录、翻译和遗传密码的分析与破译以及细胞周期调控、信号转导和中间代谢等,均受蛋白质间相互作用的调控。某些蛋白质由多个亚单位组成,它们之间的相互作用就显得更为普遍。有些蛋白质结合紧密,而有些蛋白质只有短暂的相互作用。然而不论哪种情况,它们均控制着大量的细胞活动事件,如:细胞的增殖、分化和死亡。在细