桥粒蛋白基因突变与致心律失常性右室心肌病的分子遗传学研究进展

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1、万方数据史围坌壬!坠壁痘堂盘查呈Q堕生!至旦笠!鲞筮鱼期(盟箜塑塑2桥粒蛋白基因突变与致心律失常性右室心肌病的分子遗传学研究进展李媛彬张青海易光辉【摘要】致心律失常性右室心肌病是一种病因复杂的遗传性心肌病，临床卜甚至导致致命性心律失常，尤其在年轻人和运动员。该病的病理组织学特征是右心肌被纤维化组织取代，以至于发生早期室性心律失常和晚期心力收缩减弱和心衰。目前已经发现了7个致病基因与本病相关，其中有5个是桥粒蛋白编码基因(PG，PKP2，DP，DSG2，DSC2)，表明桥粒蛋白基因突变越来越被关注和认识。对致心律失常性右室

2、心肌病(ARVC)与桥粒基因突变的基因表型及发病机制做一综述。【关键词】致心律失常性右室心肌病；桥粒蛋白；基因突变；发病机制致心律失常性右室心肌病(ARVC)，也称为右室心肌病、致心律失常性右室发育不良，是一种遗传性心肌疾病。ARVC的患病率估计高达1：1000LI“，尤其是在年轻人和运动员，是最常见意外猝死的原因⋯。超过50％的患者有家族史。这种疾病通常为常染色体显性遗传，伴有不完全外显和差异表达，也有少数为常染色体隐形遗传，如Naxos病口]。其心脏特征性病变是进行性的心室心肌局灶性或大片性被纤维脂肪组织所取代，正常

3、心肌被分隔成岛状或块状，散在分布于纤维脂肪组织间，主要累及右心室，导致右心室壁变薄、右心室腔扩张，也可有双心室病变旧J，从而导致室性心律失常、心力衰竭及心源性猝死。一般右室受累多见，病变好发于右室流出道、心尖部及右室下膈部的“发育不良三角”，也可见于整个右室。晚期可致左室受累。但是也有研究表明，即使在早期，左室也有可能受累。根据组织病理学可分为两类：纤维脂肪型(60％)和单纯脂肪型(40％)，纤脂型较脂肪型右室壁瘤发生率高，局部心肌炎多见，心衰较多但猝死较少，左室累及是纤脂型特有的。ARVC病1961年由Dallavah

4、a首次报道，1978年由FrankFoutaine正式命名为致心律失常性有室发育不良(ARVD)H1。1994年欧洲心脏病协会把该病定义为致心律失常性右室发育不良／心肌病，1995年世界卫生组织／国际心肌病学协会(WHO／ISFC)将其正式命名为ARVD，并将其与扩基金项目：国家自然科学基金(30570958)作者单位：421001衡阳，南华大学心血管病研究所，动脉硬化学湖南省重点实验宦(李嫒彬、张青海、易光辉)通信作者：易光辉，Email：ghyi6108@163．com373．综述．张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心

5、肌病和未分类心肌病一起并列为五种原发性心肌病。现将ARVC根据不同染色体定位、致病基因以及OMIM和心电图特征划分为以下几种类型，见表1。自2004年来，ARVC日益被认为是与编码桥粒蛋白的基因突变相关的疾病。1桥粒蛋白及结构心肌组织的结构和功能完整性依靠桥粒的支持作用，在心肌组织中五种主要的桥粒蛋白分别为桥粒珠蛋白(plakoglobin，PG)，血小板亲和蛋白(pla—kophilin，PKP)，桥粒斑蛋白(desmoplakin，DP)，桥粒芯糖蛋白(desmoglein，DSG)，桥粒芯胶蛋白(desmocoll

6、in，DSC)。PG，PKP和DP锚定于中间纤维以及桥粒钙粘素，确保机械的细胞问的粘附。桥粒钙粘素(DSG和DSC)是跨膜蛋白，在细胞问与相邻的心肌细胞桥粒钙粘素的通讯部分形成一种拉链样二聚体。PG和PKP2是属于犰狳蛋白，位于桥粒的外致密斑，与DP的N．末端和桥粒钙粘素的C一末端结合。DP是一个较大的哑铃形分子，用它的中间螺旋杆区域构成内部致密斑，通过其C一末端与结蛋白中间纤维丝连接【l¨。(图1)PG是唯一被发现于粘附链接的桥粒蛋白，参与连接邻近细胞的肌动蛋白细胞骨架。同时也被发现其具有细胞核信号传递和参与细胞凋亡的

7、作用。对于维持细胞间缝隙连接的正常功能，桥粒的完整性是必要的，它是作为调节细胞生长，分化和发展过程中电偶联和信号机制的细胞间渠道¨“。万方数据374Mo—l—ecularCard—i—olot宙／—o—fCh!na,December—2—009,V01．—9—No——．6(—S—er，i．．a．．．1．．．．．．N．．．．．o．．．．．．．．4．．，9——)表1致心律失常性右室心肌病的类型、染色体定位、致病基因和OMIM注：ARVC／D=致心律失常性有心肌病；TGFB3=转化生长因子83；RyR-2=肌浆网钙离子释放通道

8、基因；PTPLA=蛋白络氨酸磷酸酶样a；ZASP=z带选择性缝接PDZ基序蛋白；DES=结蛋白；RBBB=有束支传导阻滞；LBBB=左束支传导阻滞。图l桥粒的简化结构圈注：DP=桥粒斑蛋白；DES=结蛋白；DSG=桥粒芯糖蟹白；DSC=桥粒芯胶蛋白；PKP=血小板亲和蛋白；PG=桥粒珠蛋白；PM=细胞膜；ECD=细胞