阿比特龙醋酸酯及galeterone的合成研究

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1、天津大学硕士学位论文阿比特龙醋酸酯及Galeterone的合成研究SynthesesofAbirateroneAcetateandGaleterone学科专业：药物化学研究生：安迪指导教师：姜申德教授天津大学药物科学与技术学院二零一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授

2、权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。阿比特龙醋酸酯(Abirateroneacetate)和Galeterone均用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。本论文研究的主要目的是对两个药物的已报道合成路线进行探讨优化以及探索新的合成路线。阿比特龙醋酸

3、酯（商品名为Zytiga），2011年经美国FDA批准上市。本文首先根据参考文献对两条阿比特龙醋酸酯的合成路线进行了研究和改进。1.以去氢表雄酮醋酸酯为起始原料，经过烯醇酯化、Suzuki偶联制得阿比特龙醋酸酯，总收率为72%。2.以去氢表雄酮为起始原料，与水合肼反应生成腙，再经碘氧化成烯碘化合物，Suzuki偶联、酰化制得阿比特龙醋酸酯，总收率为47%。然后，对两条合成路线中的关键步骤Suzuki偶联反应进行了研究，分别对反应中的亲核试剂和亲电试剂进行了替换，发现3-吡啶硼酸和17-溴代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇作为反应底物反应效果较好。最后，设计了通过有机金属试剂（有机锌试剂、有机镁

4、试剂）合成阿比特龙醋酸酯的新路线，该方法简便，且收率也较好。Galeterone(TOK-001)是美国Tokai制药的二期临床药物，通过三重作用机制治疗去势抵抗性前列腺癌。本文首先根据参考文献对Galeterone的合成方法进行了研究和优化。以去氢表雄酮醋酸酯为起始原料，经Vilsmeier-Haack反应、亲核取代、脱甲酰基、酯水解四步反应得到Galeterone，总收率为43%。然后，设计了通过铜催化偶联合成Galeterone的新方法，并对偶联反应的相关反应条件进行了探索。关键词：去势抵抗性前列腺癌，阿比特龙醋酸酯，Galeterone，有机金属试剂，铜催化偶联，合成ABSTRACTP

5、rostatecancerisacommonmalignanttumorofthemalereproductivesystem.AbirateroneacetateandGaleteronearebothusedforthetreatmentofcastration-resistantprostatecancer(CRPC).Themainpurposeofthispaperistostudyandoptimizethereportedsyntheticroutesofthetwodrugs,andexplorenewsyntheticroutes.Abirateroneacetate(Zyt

6、iga)wasapprovedonthemarketbyFDAin2011.Accordingtothereferences,wefirstlystudiedandimprovedthetwosyntheticroutesasfollows:1.AbirateroneacetatewassynthesizedfromdehydroepiandrosteroneacetateviaenolesterificationandSuzukicouplingwithanoverallyieldof72%.2.Abirateroneacetatecanalsobepreparedstartingfromd

7、ehydroepiandrosteroneviatheformationofhydrazone,vinyliodide,theSuzukicouplingandacetylationwithanoverallyieldof47%.Then,westudiedSuzukicouplingreaction,thekeystepofthethetwosyntheticroutes,andreplaced