蒺藜甾体皂苷成分tts-12及其制剂抗皮肤癣菌的内体外活性研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________蒺藜甾体皂苷成分TTS-12及其制剂抗皮肤癣菌的内体外活性研究姓名：上官信一学号：2111540116院系：药学院学位类型：专业学位专业：药学研究方向：药物研发与转化导师：吴新荣论文提交日期：2018年5月20日论文答辩日期：2018年5月14日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文Invitroandinvivostudyonantidermatophytesactivity

2、ofTTS-12,akindofsteroidsaponin，andit’spreparationCandidate：ShangguanXinyiStudentID：2111540116Affiliation：SchoolofpharmacyAcademicDegreeApliedfor：professionaldegreeofpharmacySpeciality：PhamacySupervisor：WuXinrongAssistantSupervisor：JiangZhihuiDayofDefence：May2018Degree-Conferring

3、-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversityMay2018广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文蒺藜甾体皂苷成分TTS-12抗皮肤癣菌的内体外活性研究摘要目的；通过多个指标验证TTS-12对皮肤癣菌的抗真菌活性，初步探究TTS-12的抗皮肤癣菌机制，通过体外抗真菌药物诱导的方式建立皮肤癣菌耐药模型，并考察TTS-12对耐药皮肤癣菌的体外抗真菌作用，通过感染氟康唑耐药皮肤癣菌豚鼠模型来考察TTS-12的体内抗菌活性。方法：1.

4、运用CLSI的M38-A2方案测定TTS-12对两种常见皮肤癣菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度，并考察TTS-12对皮肤癣菌菌丝生长、孢子萌发及总生物量的影响，通过棋盘法测定TTS-12与常用抗皮肤癣菌药物联合使用的抗真菌效果。2.通过HPLC-UV检测TTS-12对红色毛癣菌细胞膜中麦角固醇的合成量影响，并考察TTS-12对细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶两种酶活性的影响。3.通过体外浓度递增法建立皮肤癣菌耐药模型，考察耐药模型的稳定性并测定TTS-12对耐药皮肤癣菌的抗菌活性。4.建立豚鼠感染耐氟康唑红色毛癣菌模型，给予1%的TTS-12凝胶，

5、观察TTS-12对病变皮肤的改善效果，探讨TTS-12凝胶对豚鼠感染耐药红色毛癣菌体癣模型的影响。I广东药科大学硕士研究生学位论文结果：-11.蒺藜TTS-12对红色毛癣菌标准株的MIC值为2μgmL，MFC为-1-116μgmL，对27株临床菌株的MIC范围为1～8μgmL，对须癣毛癣-1-1菌标准株MIC为1μgmL，MFC为8μgmL，对27株临床菌株的MIC-1范围为0.5～8μgmL。对真菌的菌丝生长、孢子萌发和生物量菌均有呈浓度依赖性的抑制作用，并且与特比萘芬联合使用时，对两种皮肤癣菌的标准菌株FIC＜0.5，对临床菌株FIC＜

6、0.5的比例为81.5%和76.2%。2.建立了HPLC-UV检测麦角含量的分析方法，TTS-12的浓度越高，其抑制红色毛癣菌中麦角甾醇合成作用越大，且TTS-12能够抑制线粒体中琥珀酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶的活性，呈剂量依赖性。3.利用体外浓度递增法建立了红色毛癣菌抗氟康唑和酮康唑模-1型，两种模型分别对两种药物的MIC范围为128～512μgmL和64～-1128μgmL。经过多次传代仍保持耐药性。TTS-12对两种的MIC依旧-1-1处在较低水平，其范围在4～16μgmL和4～8μgmL。4.建立了豚鼠感染耐氟康唑红色毛癣菌体癣模型，与模型

7、组相比，含量为1%的酮康唑和TTS-12凝胶均对感染有一定改善作用，且TTS-12的改善作用要高于酮康唑。HE和PAS染色结果显示，模型组相比，TTS-12组炎性细胞浸润情况轻，且角质层较为正常，棘层基本没有增厚。结论：II广东药科大学硕士研究生学位论文1.蒺藜TTS-12对红色毛癣菌和须癣毛癣菌的标准菌株及临床菌株都具有良好的体外抗真菌活性，能够抑制两种皮肤癣菌的孢子萌发率、菌丝生长，且与特比萘芬联用具有良好的协同作用。2.TTS-12抗皮肤癣菌的机制可能为影响麦角固醇的合成通路，减少其合成量，影响细胞膜的完整性，并影响线粒体中呼吸作用的限速酶，从而

8、影响细胞功能导致细胞死亡。3.TTS-12对于氟康唑、酮康唑耐药的红色毛癣菌具有良好的抑菌活性