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1、中国生物工程杂志ChinaBiotechnology,2008,28(3):100～105综述3成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的靶向治疗123133方瑞杜军陈宏远蔡绍晖(1暨南大学药学院广州5106322中山大学药学院广州5102753广东药学院广州510006)摘要成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)是肿瘤相关成纤维细胞特异性表达的一种表面抗原,具有二肽基肽酶和胶原酶活性,在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。故以FAPα作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。就近年来对FAPα结构特点、活性作用及在肿瘤诊治中的研究
2、进展进行综述。关键词成纤维细胞激活蛋白α肿瘤相关成纤维细胞肽链内切酶靶向治疗中图分类号Q819越来越多的研究发现,肿瘤的发生发展与肿瘤2宿克隆抗体F19(用体外培养的人成纤维细胞免疫小鼠获主界面微环境的平衡状态密切相关。肿瘤基质的主要得)从人恶性黑色素瘤细胞株LOX当中识别的一种膜成分———成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化,成为抗原。其属于丝氨酸蛋白酶类,由761个氨基酸组成,肿瘤相关成纤维细胞(carcinomaassociatedfibroblasts,是一种Ⅱ型穿膜糖蛋白,在不同哺乳动物细胞中的糖[1]CAFs)。相对于正常组织中
3、的成纤维细胞,CAFs在基化水平不同,单体分子量有88kDa,95kDa,97kDa等[6]表型、活性功能等方面都产生相应变化,并对肿瘤的发多种报道,二聚体分子量为170kDa。FAPα分子通生发展起着必要的支持作用。如:通过细胞2细胞间接过一个疏水的跨膜片段固定在细胞膜上,该段有19个触、分泌基质成分、释放生长因子等促进肿瘤生长;表氨基酸,可能是未被剪切的信号肽尾。胞浆区是一个达VEGF,IL28等血管生长相关因子促进肿瘤组织血管由6个氨基酸组成的短肽链。其分子中绝大部分区域增生;提供肿瘤细胞免疫隔离空间,协助其产生免疫逃(氨基酸序列
4、20～761)都暴露在胞外微环境中,包括5逸;表达细胞因子、蛋白酶及粘附分子等促进肿瘤浸润个N2糖基化位点、13个半胱氨酸残基和3个与高度保[2～4]守的丝氨酸蛋白激酶催化区。该催化区域的关键结构与转移。成纤维细胞激活蛋白α(fibroblastactivationproteinα,FAPα)就是特异性表达于CAF表是由氨基酸序列第624位的丝氨酸(Ser624),702位的[5]天冬氨酸(Asp702)和734位的组氨酸(His734)构成的面的一种抗原分子,属于丝氨酸蛋白酶家族,在肿瘤2[7]宿主界面基质的降解和重建中发挥着重要作用
5、,参与催化三联体。研究发现,尽管FAPα基因编码完整的肿瘤的生长、浸润和转移。近年来,CAFs及FAPα作为催化区域,但是其转录翻译得到的蛋白必须形成大小一种适用于肿瘤靶向治疗的靶标正倍受关注。为170kDa的二聚体才有催化活性,可能是二聚体的空间结构才能提供完整的丝氨酸蛋白酶活性位点。1FAPα的结构和生物学特性Ser624对FAPα活性发挥至关重要,若将其转变为丙氨[8]1.1FAPα分子结构特点酸,FAPα水解活性将消失。此外,通过定点突变研[9]FAPα最初被称为F19抗原,是由Rettig等应用单究发现Ala657,Arg12
6、3,Glu203,Glu204,Tyr656和Asn704这6个高度保守的活性位点残基对维持FAPα收稿日期:2007211216修回日期:20082012223国家自然科学基金资助项目(30672510)肽链内切酶活性也甚为重要。33通讯作者,电子信箱:csh5689@sina.cnCheng等[10]依据由脯氨酰基寡肽酶的晶体结构推2008,28(3)方瑞等:成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的靶向治疗101衍出FAPα的结构模型(图1)。该模型认为FAPα的区域中央可伸缩的空隙可能起到允许或限制某些蛋白胞外区有一个包含催化三联体的αβ水解
7、酶区域(氨基质到达催化区域的作用。此外,β螺旋构型可能对于酸序列500～761),其顶端的肽链形成一个具有7片FAPα和其他膜结合分子形成复合物有重要作用。“桨叶”的β螺旋结构区域(氨基酸序列99～499)。该图1FAPα结构模型图(a),FAPα结构区域简图(b)Fig.1ModelsofFAPαstructure(a),aschematicdiagramofdomainstructureofFAPα(b)FAPα除自身形成同源二聚体外,还常与二肽基肽FAPα仍可迅速断裂之,DPPIV则无此活性。由此提酶家族成员DPPⅣ形成复合物,二
8、者具有48%的氨基示:具有FAPα特异性水解结构的N末端被封闭的氨酸序列同源性,在催化水解区的氨基酸同源性则高达基酸衍生物在体循环中不能被广泛存在的DPPIV等肽[11]70%。研究表明,细胞向胶原底物迁移
