甲状腺激素上调bcl-2的表达减少慢性脑缺血大鼠海马细胞凋亡

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文甲状腺激素上调BcI_2的表达减少慢性脑缺血大鼠海马细胞凋亡．ThyroidhormoneReducesHippocampalApoptosisinRatswithChronicCerebralIschemiaviaUp—regulatingtheExpressionofBcl一2课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院薜蒿王群教授神经病学学术型硕士研究生第一临床医学院2013年5月5日广卅煳嬲甲状腺激素上调BcI．2的表达减少慢性脑缺血大鼠海马细胞

2、凋亡硕士研究生：席蕾指导老师：王群摘要研究背景当今痴呆的发病率逐年上升，在65岁以上的个体中痴呆患病率可达5％一20％，痴呆的高发病率和高致残率给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担，这已使其成为了21世纪最严重的社会问题之一。但无论是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)还是血管性痴呆(vasculardementia，VD)，发病机制目前均不明确，故缺乏有效的预防和治疗手段。因此，积极地探索和研究痴呆的病因和发病机制已成为防治痴呆的当务之急。近年的临床观察发现血．管性痴呆患者存在血清甲状

3、腺激素(Thyroidhormones，THs)水平异常，而促甲状腺激素可维持在正常水平，这种激素水平的变化符合正常甲状腺功能病态综合征(Euthyroidsicksyndrome，ESS)的改变。正常甲状腺功能病态综合征是指由严重的甲状腺外的全身性疾病、手术和禁食等原因导致的甲状腺功能检测异常，而甲状腺本身并无病变的一组临床综合征。曾经的观点认为这是机体的一种适应性保护反应，可减轻损伤后的应激反应程度，但现在越来越多的人倾向认为这是疾病预后不佳的一种表现。有人提出，正常甲状腺功能病态综合征的发生可能和下丘

4、脑一垂体一甲状腺(Hypothalamus—pituitary—thyroidaxiS，HPT)轴的功能紊乱有关，各种损伤因素作用于下丘脑，使之发生功能性或结构性病变，甲状腺激素的合成及代谢过程随即受到影响，而减少的甲状腺激素无法负反馈上调HPT轴的k游激摘要素，因此产生一系列激素水平的异常及代谢障碍。在一项对83例70岁以上受试者进行的临床研究中，Ichibangase等人发现在含痴呆及未痴呆的所有受试者中，年龄与血清游离三碘甲腺原氨酸(3，5，3‘一triiodothyronine，T。)浓度均呈负相关

5、；血管性痴呆患者的血清游离T3水平显著低于未痴呆者。这些观察提示，认知功能与血清游离T3水平密切相关：在血管性痴呆的患者中，血清游离T3水平可以反映患者的健康及认知状态。本课题组在前期研究中，应用2V0方法制备慢性脑缺血致血管性认知功能障碍(Vascularcognitiveimpairment，VCI)的动物模型，通过测定慢性脑缺血后脑组织甲状腺激素的水平，发现在大鼠学习记忆能力下降的同时，其脑组织甲状腺素(thyroxine，T4)及三碘甲腺原氨酸的浓度均有所下降，而补充外源性甲状腺激素的慢性脑缺血大鼠

6、的学习记忆能力明显改善，提示血管性认知功能障碍可能与中枢甲状腺激素代谢异常有关。但甲状腺激素通过何种机制影响大鼠脑缺血后的认知功能尚未见文献报道。因此，有必要进一步明确甲状腺激素在改善血管性认知功能障碍中的作用及机制，为血管性认知功能障碍的防治工作提供必要的理论支持，也为促进患者认知功能的恢复创造一种新的可能。近年来，人们对于血管性认知功能障碍的发病机制进行了比较深入的研究。DeJong等人发现即使在脑血流的恢复期(双侧颈总动脉结扎后6个月至1年内的任何时间点)，大鼠仍存在空间学习记忆能力的损害，提示双侧颈

7、总动脉结扎后的记忆障碍不仅仅由脑低灌注本身所引起，也与缺血诱发的永久性损害有关。Imai等人发现，在结扎双侧颈总动脉后第3—7天即可观察到人鼠海马CAl区部分神经元的死亡，术后第二周，出现海马CA]区神经元受损的大鼠为6％一29％，而在术后第四周，该比例增加N55％，这证实了双侧颈总动脉永久性结扎后的慢性脑缺血会造成海马区的神经元损伤。众多研究表明，慢性脑缺血可通过炎性反应及氧化应激引发海马区神经元的去极化、胞内外离子失衡、细胞骨架及膜结构改变、线粒体功能障碍及兴奋性氨基酸毒性等代谢功能异常，从而造成神经细

8、胞的凋亡，而缺血后的海马细胞凋亡则是血管性认知功能障碍1T硕士学位论文的重要致病环节。用神经保护剂对抗缺血脑组织的氧化应激或减轻胞内钙超载，可同时表现出海马区神经元凋亡的减少及空间学习记忆功能的改善，这进一步证明了慢性脑缺血会造成海马区的细胞凋亡，而正是这种细胞凋亡导致了大鼠认知功能的下降。众所周知，甲状腺激素可以影响胚胎脑组织的细胞增殖、分化过程，树突和轴突生长，神经元迁移，髓鞘形成等，对哺乳动物中枢神经系统的