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1、黄病毒科病毒编码的非结构蛋白及其功能周鹏程陈建国丁明孝综述(北京大学生命科学学院,北京100871)摘要黄病毒科病毒是一类具有囊膜的RNA病毒,现包括黄病毒、瘟病毒及类丙型肝炎病毒三个属。该科的许多病毒均是引起人和动物一些严重疾病的病原,其基因组为一单股正链的RNA分子,分别编码病毒的结构蛋白和非结构蛋白,其中非结构蛋白对于病毒的复制及病毒与其宿主细胞的相互作用起着极为重要的作用。本文综述了该科病毒编码的非结构蛋白及其主要功能,旨在深入了解和研究该科病毒的复制规律,以有助于由该科病毒引起的许多严重病毒病的防治分类号R374
2、19病病毒(bovineviraldiarrheavirus,BVDV),类丙型肝炎病毒属(hepatitisC2likevirus),如丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV).该科病毒的基因组结构(如图1)及复制策略基本相似。黄病毒科是一类具有囊膜的RNA病毒,其基因组为一单股正链RNA分子,大小约为914～13kb。该科现包括三个属:黄病毒属(flavivirus),如黄热病毒(yellowfevervirus,YFV),瘟病毒属(pestivirus),如牛病毒性腹泻图1黄病毒科病毒基因结构Fig.1
3、Thestructureofflaviviridaegenome病毒进入细胞后在胞浆中脱衣壳,随后病毒基因组RNA作为病毒特异的mRNA,翻译成一个大的多聚蛋白,然后在病毒编码的蛋白酶和宿主细胞的酶作用下,被加工成至少10～12个成熟蛋白终产物(包括结构蛋白和非结构蛋白),其中7～8个为非结构蛋白。这些非结构蛋白随后参与了病毒的复制。该科病毒的复制过程也是在胞浆中完成的,在病毒编码的复制酶(依赖于RNA的RNA聚合酶)作用下,以病毒基因组RNA为模板。催化合成负链RNA,进而又以其为模板合成子代病毒基因组RNA分子。因此,
4、在病毒感染过程中,会发生一系列复杂的生化反应,其中包括上述负链RNA和正链RNA的合成,蛋白翻译与加工,病毒粒子的装配、成熟和释放以及宿主细胞代谢合成的抑制等,在上述病毒的复制以及病毒与宿主细胞相互作用中病毒的非结构蛋白起着极为重要的作用。因此本文就该科病毒编码的主要非结构蛋白及其可能的功能作一简要综述。1非结构蛋白NS1和NS2黄病毒科中不同属的病毒编码的第一个非结构蛋白NS1,在蛋白的大小、性质及相应功能上存在着较大差异。黄病毒属的NS1是一个高度保守的糖蛋白,它含有12个恒定不变半胱氨酸残基和两个N2连接糖基化位点,
5、可由NS12NS2A前体经切割而产生,并通过其上游的结构蛋白E羧基端一信号序列插入内质网腔〔1〕,NS1蛋白可位于细胞内,细胞表面或被分泌到细胞外,还可在合成后不久形成二聚体〔2〕。Blitvich等发现多种黄病毒NS1蛋白能与结构蛋白E形成一种稳定复合物,其半寿期长,且不被分泌到感染细胞外去。它来源于成熟E蛋白和NS1蛋白的结合,而并非是前体蛋白的不完全水解导致的,人们推测这种复合物在病毒复制周期中是一种无功能的非特异聚蛋白〔3〕,虽然NS1并不含有明显的跨膜片段,但仍能与细胞膜相结合,这种相互作用的机制目前还不清楚。有
6、意思的是,接种NSI蛋白或被动输入NS1蛋白特异性抗体均能产生对黄病毒感染的保护性免疫反应,因此,黄病毒非结构蛋白NS1也是一种在病毒感染过程中产生的主要免疫原〔4,5〕。基于黄病毒属NS1的这些特性,人们推测它可能在病毒粒子的装配和Π或成熟释放过程中起着重要作用,可是近年来有关2型登革热病毒(dcnguctypc2vir2us,DEN22)〔6〕的NS1和YFV〔7〕的NS1糖基化突变体的免疫定位研究暗示。NS1可能参与了病毒RNA的复制过程并与病变形成有关,因为去掉YFVNS1的一个或两个糖基化位点后,会降低病毒产量,
7、减轻细胞病变,抑制NS1的分泌,抑制RNA的积聚并显著降低其对鼠的神经毒力。对DEN和库宁病毒(kunjinvirus)〔8〕NSI蛋白亚细胞定位也显示,NS1紧密结合在细胞的膜结构上,尤其是病毒感染诱生的膜泡群(vesiclepacket)和胞质大膜泡(largecytoplasmicvacuoles)上,而并不与成熟的病毒颗粒结合,激光共聚焦免疫荧光(confocalimmunofluores2cence)和冷冻免疫电镜(cryoimmunoelectrommicroscopy)显示NS1确实与病毒双链RNA(dsRN
8、A)复制中间体结合在一起,位于感染细胞的膜泡群和胞质大膜泡上。最近Muylaert等进一步证实YFV2NS1温度敏感突变能阻断其基因组RNA的扩增,其作用机制尚不明了〔9〕。对应于黄病毒非结构蛋白NS1位置的丙型肝炎病毒和瘟病毒非结构蛋白NS1,是一个小分子量的多肽,即P7蛋白,这种小肽并非病毒粒子的主
