功能纳米材料抑制癌细胞生长和促进癌细胞凋亡的研究

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1、STUDYONSOMEFUNCTIO№IZEDNANOMATEIUALSINDUCINGCANCERCELLSAPOPTOSISANDINHIBITINGCANCERCELLSGROWTHADissertationSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofDoctorofEngineeringBYGenzhangSupervisedbyXuemeiWangSchoolofBiologicalScienceandMedicalEngineeringSoutheastUniversityAuguest，2011

2、东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文

3、被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。绺期：幽协摘要摘要论文题目：功能纳米材料抑制癌细胞生长和促进癌细胞凋亡的研究研究生：张根指导老师：王雪梅纳米材料对本世纪～系列高新技术的产生与发展都具有重要的影响，在药物研究领域的热点问题亦是如此——利用纳米材料特殊的表面效应、量子尺寸效应等特点，在药物输送作用中将实现器官靶向、高效输送和低毒等方面的重大突破。因此，纳米药物的研究已经成为现代医学发展的重要方向之一，也是药物创新的一个重要领域。恶性肿瘤(癌症)是仅次于心脑血管疾病，威胁人类健康的疾病杀手之一，至今尚未

4、发现有特效的治疗方法。在本论文的工作中，我们研究和揭示了功能Fe304纳米颗粒，石墨烯纳米复合物和量子点纳米颗粒等在抑制体外癌细胞生长及促进癌细胞凋亡的协同作用，并对其作用机理进行了讨论。同时，构建了肿瘤裸鼠模型，尾静脉给药对抑制裸鼠肿瘤生长和促凋亡机制进行了研究和探讨。本论文的主要研究内容如下：1)纳米复合物的合成及其表征本论文中我们设计合成了功i一驼Fe304纳米颗粒及两种载药磁性纳米颗粒；CdTe量子点纳米颗粒；同时合成金纳米颗粒并自组装获得石墨烯一金纳米复合物；设计了纳米级二茂铁一碳硼烷衍生物。2)肿瘤细胞，肿瘤裸鼠模型的建立通过细胞试验研究了相关纳米复合物与

5、敏感白血病K562细胞和耐药白血病l认细胞，人类非小细胞肺癌HCC827细胞，以及人肝癌耐药H印G2细胞的相互作用；并且建立了相关肿瘤裸鼠模型，研究了动物抗癌活性实验。3)纳米复合物促癌细胞凋亡首先利用MTT的方法研究相关纳米复合物对癌细胞的杀伤作用，以及显著抑制癌细胞增殖的协同作用。纳米复合物作用癌细胞后，进一步进行了AO／EB东南大学博士学位论文荧光染色，并在荧光显微镜下观察凋亡了细胞形态，采用流式细胞仪计算了癌细胞凋亡率。经纳米复合物处理过的癌细胞凋亡后的DNA断裂形成长度相差约为200bp的DNA梯度片段，经琼脂糖凝胶电泳显示为阶梯状凋亡DNAfragment

6、ation。同时，我们利用Western印迹方法进一步研究了纳米复合物对癌细胞的促凋亡作用的分子机理，结果表明纳米复合物通过活化细胞凋亡的关键蛋白Caspase8，9等上游凋亡蛋白，活化了细胞凋亡执行蛋l刍Caspase7，3，而活化的Caspase7，3接着活化了P触冲，导致DNA修复的抑制，并启动DNA的降解。与此同时，相关纳米复合物显著降低了癌细胞紧密连接蛋白和P．糖蛋白的表达。在此基础上，我们构建了肿瘤裸鼠模型，并且通过尾静脉注射协同药物来抑制裸鼠的肿瘤生长，并通过对肿瘤组织切片DNA缺口末端标记(n腿L)检测。研究结果表明，相关纳米复合物如磁性Fe304纳米

7、颗粒，石墨烯一金纳米复合物，CdTe量子点，新型二茂铁一碳硼烷衍生物衍生物对癌细胞有促凋亡的协同作用，并可以增加抗癌药物在癌细胞中的积累。我们还证明在半导体激光的作用下，石墨烯一金纳米复合物可以对癌细胞有光热疗作用。并用大鼠血红细胞研究Fe304纳米颗粒溶血试验。Fe304纳米颗粒也有良好的激光热疗效应，可以作为优良的潜力药物或药物载体应用于抗癌的研究之中。关键词：纳米复合物，抗癌药物，肿瘤模型，细胞凋亡，激光热疗，溶血性试验，紧密连接蛋白，P．糖蛋白Dissertal[ionTitlePlDCandidateSupervisorAfjfiliati