正在提速的光遗传学研究

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1、正在提速的光遗传学研究李升伟/编译通过光遗传学研究生物大脑●由好奇心驱动下的科学研究可以为人们带来始料不及的利益。到目前为止，尽管作为生物医学研究工具之一的光遗传学（optogenetics）还处于基础研究中提出问题的阶段，相信，随着研究的深入，该工具在生物医学应用方面的潜能必将展现无遗。光遗传学——也就是应用光来控制细胞的活性——已经被证明是神经科学中一种潜力无穷的研究工具。到目前为止（基础研究领域除外），尽管只有少数的应用研究进入人们的眼帘，但在过去的近两年中，有连续多篇论文发表，讨论了光激活的受体和通道在生物医学中的应用潜能，引起了

2、人们的关注。同时，也充分地展示了由科学好奇心驱动下的科学研究，可以为生物医学技术领域带来人们始料不及的利益。在小鼠中实现蛋白质表达在光遗传学领域中，尽管格罗·米森伯克（GeroMiesenb?ck）实验室率先开展这方面的研究，但是，光遗传学首次引起人们的广泛注意是在2005年，即卡尔·迪瑟罗思（KarlDeisseroth）、爱德华·博伊登（EdwardBoyden）和他们的同事们证明了来自于绿藻的视蛋白可以使神经元产生对光的应答。在其后的几年中，人们实现了活小鼠脑中光可控蛋白质的表达——甚至在活动中的、神志清醒的其他动物中也实现了这种表

3、达——成为了神经科学中的一种重要的实验方法。在研究中，兴奋性的光学开关，比如蓝光激活了的通道视紫红质，已经与抑制性的光敏蛋白质（黄光激活的盐细菌视紫红质氯离子泵）联系起来了，从而开启了这样的可能性：使用不同的“效应器”结构域将不同的视蛋白与它们的变体组合起来。研究人员目前主要的工作是集中于对光遗传学探针的研究。由于许多光应答性受体和通道的吸收光谱集中于蓝色和黄色区域中，从而限制了它们的激活可以到达的组织的深度。而激活光谱则经常是宽广而且重叠的，使得同时使用不同的探针和荧光报告物变得非常的困难。尽管大多数光激活的微生物蛋白质可以对工程化细胞

4、进行毫秒级准确度的光学控制，但是，视蛋白的动力学和动态范围是一个受到人们集中研究的领域。目前，研究人员正在寻找一些光学开关，即在“关闭”状态时较少地渗漏，而在“打开”状态下则显示了较高水平的激活。理想地说，蛋白质工程师们更为喜欢那些可泛化的开关，它们可以在不同的情况下应用于许多不同的蛋白质。较有前途的方法包括与LOV（光、氧和电压）结构域的融合，它可以在照明的条件下带来大型的结构性改变，或者使一些结构域二聚化，从而将一些蛋白质运输到人们想要达到的亚细胞定位、或者诱导一些能够带来预期的活性的蛋白质－蛋白质相互作用。还有一种可能性就是：人们对

5、于微生物群落的测序将产生新的视蛋白种类。虽然光遗传学成为一种研究工具只有大约五年的时间，可能让人吃惊的是，它已经衍生出了几个富有前途的转化型研究领域，其大部分研究工作集中于神经病学的应用研究。例如，光遗传学已经用来研究传入性轴突、兴奋性神经元和星形神经胶质在底丘脑核中的作用，以及帕金森氏症模型中的第五层运动皮质投射神经元的作用。类似的工作已经在抑郁症和焦虑症中得以开展。在转化研究中多领域推进基本上来说，将病毒性光遗传学治疗方法和光学纤维植入物组合使用，可能使治疗神经退行性疾病中特异性神经异常的治疗方法成为可能。某种程度上来说，在相关的病人

6、头骨上钻孔、然后在他们的脑中植入光学纤维似乎还是很遥远的事情。但是，科学家们已经研发出了重量只有大约2克的无线供能的发光二极管光学仪器，并进入了批量生产。如此之类的治疗方法已经不是什么不可实现的事情，因为已经有了大量（接近七万）的帕金森氏症病人选择了深度的大脑刺激，这是一种侵入性的方法——将电极植入到病人的大脑深部。光遗传学治疗方法的一个特别引人注目的应用是用于眼病。在这些眼病中，光受体细胞死亡殆尽或者失去抵抗力，但视网膜电路仍然保持大部分完好。包括新创办的EosNeuroscience公司在内的几家研究机构，初步证明了在视盲的模型小鼠中

7、，应用腺病毒相关病毒介导性输入方法，将一些视蛋白导入到枧网膜细胞中，可以导致视力方面的电生理学的改善和行为学改善，而且，在一些病例中，视觉应答可以长达10个月。在神经修复学领域中，运动神经元的光遗传学刺激疗法可能也有一些优势。那些使用电刺激的仪器倾向于优先吸收和补充大块的肌肉纤维，导致了肌肉疲劳和肌肉控制与力量方面的损伤。而当运动神经元被使用通道视紫红质和光进行替代性刺激的时候，肌肉纤维补充的正常秩序被保护起来，避免了上述这些问题的出现。这种意料之外的发现已经提示了神经修复学仪器研发方面新的可能性。在一项类似的工作中，一家新办的名为Luc

8、Cell的公司正在使用脊椎动物视紫红质4于小鼠模型中用于关闭尿道括约肌，从而恢复膀胱的正常控制功能。还有其他的部分论文描述了在转基因小鼠的心脏中表达通道视紫红质的情形，成功地完成了在高度的空间