柴胡皂苷a的抗惊厥及镇静催眠作用的实验研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文柴胡皂苷a的抗惊厥及镇静催眠作用的实验研究ExperimentstudiesonanticonvulsantandsedativehypnoticExDerimentstuies0nantlconvulsantansectanve-hypnoticeffectofSaikosaponina课题来源：广东省科技计划课题(20088080701028)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院陈伟军谢炜教授中西医结合临床学术型硕士研究生中医药学院2013年5月28日广州硕士学位论文柴胡皂苷a的抗惊厥及镇静催眠作用的实验研究硕士研究生：陈伟军指导教授：谢

2、炜教授摘要背景癫痫是一组由多种病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的突发性异常放电所致，以发作性、短暂性、重复性和通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为临床特征的综合征。长期反复的痫性发作给病人身体、心灵带来巨大的创伤，造成癫痫病人的自杀率高出正常人群3．5倍，同时由于癫痫发作不分场合、时间，故时刻需要家属陪同，无疑给家庭造成不小的负担。因此，癫痫不仅是一个医学问题，而且已经成为当今一个严重的社会问题。据WH01997年统计报告显示，癫痫在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的患病率分别为5．0％0、6．19"oo、7．29"oo、11．29'00，估计全球共有约5000

3、万癫痫患者。我国癫痫的发病率约29／10万／年，年新增发患者数为35万人，而患病率为3．6‰．79"oo，现有癫痫患者900多万人。癫痫死亡率为2．42／10—7．82／10万，但真正因癫痫死亡(死于癫痫持续状态)的只占所有死因的20％，有40．21％患者因意外事件死亡，死于自杀者5．5l％，不明原因死亡占4．13％。癫痫的控制目前仍以化学药物为主，约70％的病人通过药物的治疗可以获得完全缓解，但抗癫痫药物长期服用安全性差，约33．5％的癫痫患者会由抗癫痫药物产生各种毒副作用；约25．3％的成人患者及13．4％的儿童癫痫患者对药物产生抵抗，成为顽固性癫痫。外科手术常应用于一些难治性癫痫的治

4、疗，但由于风险大，费用昂贵，而且术后仍有复发风险等原因，因此癫痫的治疗仍以药摘要物为主，这就需要探索出安全的新型抗癫痫药物。数千年的中医临床实践证明：中药治疗癫痫具有毒副作用低的特点，这为抗癫痫新药的开发带来新机遇。癫痫属于中医“痫病”范畴，病机与肝的疏泄失常密切相关。临床研究表明，癫痫“从肝论治”并运用自拟方柴胡疏肝汤治疗癫痫，取得了满意的疗效；本课题组早期实验研究发现癫痫“从肝论治”的复方柴胡疏肝汤能明显抑制戊四氮致痫大鼠的痫性发作，并能减轻难治性癫痫大鼠的癫痫发作级别且抑制多药耐药蛋白(P．GP)的表达。自拟方中柴胡用量最大，是方中的君药，柴胡性辛、苦，微寒，属辛凉解表药，归肝胆经，

5、有解表退热、疏肝解郁、升阳举陷、截疟之功。本课题组前期研究表明，柴胡及柴胡总皂苷具有镇静和抗癫痫作用，能够降低ⅧS及PTZ诱导的小鼠惊厥率，柴胡皂苷a(SSa)为柴胡总皂苷的主要成分之一，已经证实的药理作用有降血脂、抗渗出、抗肉芽肿、保护肝细胞、免疫调节和抗菌等，课题组前期研究表明，SSa能够抑制谷氨酸诱导的星形胶质细胞钙离子升高和IL．6的释放，抑$IJPTZ诱导星形胶质细胞TNF．a释放及TNFRl的高表达，通过建立匹罗卡品致难治性癫痫大鼠的慢性模型，发现SSa有减少难治性癫痫模型大鼠的痫性发作次数、平均发作时间及发作级别、影响大鼠的脑电图活动和下调海马区P—GP的表达的作用，但SSa

6、是否具有良好的抗惊厥作用报道甚少。借助于实验动物模型筛选抗癫痫药物，是神经科研究的主要手段。为了进一步评价SSa的抗惊厥作用，本课题选用筛选抗惊厥药物的常用动物急性癫痫模型：①最大电惊厥模型：该模型被认为是目前筛选抗强直．阵挛性发作药物的最有效的动物模型：②戊四氮模型：戊四氮是GABA受体拮抗剂，一般认为能明显对抗戊四氮所致惊厥的药物，临床上对失神发作常有效；③士的宁模型：士的宁为中枢神经系统内抑制性递质甘氨酸的拮抗剂，该模型被认为是难治性癫痫的良好模型；④匹鲁卡品模型：匹罗卡品是胆碱能毒蕈碱受体激动剂，通过系统给药可以诱发癫痫的持续状态，现在常用来做难治性癫痫的研究模型。本实验观察SSa

7、对四种急性癫痫模型的干预作用，从多角度系统评估SSa的抗惊厥作用，并选用自发活动实验及阈剂量戊巴比妥钠诱导睡眠实验方法，评估SSa的镇¨硕士学位论文静催眠作用，为癫痫的临床治疗提供实验依据。目的本研究拟建立小鼠最大电惊厥(MES)模型、戊四氮模型、士的宁模型及匹鲁卡品模型四种急性癫痫模型，多角度、系统地评价SSa的抗惊厥效果，通过自发活动实验及戊巴比妥钠阈剂量诱导睡眠实验来评价SSa的镇静催眠作用，并试图推测SSa的可能