声敏剂sonoflora介导的声动力治疗小鼠s180肉瘤实验研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文声敏剂Sonoflora介导的声动力治疗小鼠S180肉瘤实验研究ThesonodynamiceffectsofSonofloraonSI80sarcomainmice课题来源：广州市科技计划项目(No．2011J43063)广东省产业技术研究与开发计划项目(NO．2007A032000003)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院林建光张为民教授肿瘤学非定向专业型硕士研究生学院2013年3月28日广州硕士学位论文声敏剂SonofIora介导的声动力治疗小鼠$180肉瘤实验研究硕士研究生：林建光

2、指导老师：张为民教授摘要研究背景：恶性肿瘤已成为危害人类健康和生命的主要疾病之一。据目前最新调查结果显示：我国肿瘤引起的死亡率在所有疾病病因中居第2位(占17．9％)，并且发病率呈上升趋势。如何诊治肿瘤是目前医学界的重大难题之一，继传统的手术、化疗及放疗等治疗方式之后，肿瘤的分子靶向治疗在现代肿瘤治疗模式中产生了划时代的意义。然而，目前研发的靶向药物虽然副作用较小，但只对部分具有特异性靶点的肿瘤疗效好，而大部分肿瘤患者的获益率低。因此，习．找靶向性好、副作用小、总体人群有效率高的恶性肿瘤治疗新方法，是肿瘤界面临的重大课题。声动力学疗法(S

3、onodynamictherapy，SDT)是在光动力学疗法(Photodynamictherapy，PDT)的基础上发展起来的一种肿瘤治疗新理念，是通过静脉注射或口服声敏剂，声敏剂通过血流靶向性在肿瘤组织中聚集，然后利用低强度的超声照射肿瘤，以声能激活声敏剂，使其在肿瘤局部产生一一系列理化反应(如声致发热、单线态氧、羟自由基等)，导致肿瘤细胞不可逆性损伤，而达到抗肿瘤治疗的一种新手段。SDT将超声深部无创穿透能力及精确定位能力与声敏剂对肿瘤组织的靶向性相结合，确保了对表浅及深部的各种肿痛靶向性治疗。因其无创性和靶向性成为肿瘤治疗的一种新

4、方法，有着广阔的发展前景。但是既往使用的声敏剂多为血卟啉的衍生物(如HPD、PhotofrinlI)，存在声动力效应差、靶向性不高、中文摘要排泄缓慢，易发生光敏反应等问题。虽以叶绿素为原料合成的新型声敏剂如二氢卟吩e4、二氢卟吩e6，克服了血卟啉衍生物的缺点，但国内无知识产权，进口价格昂贵，亦限制了其在声动力治疗领域的应用。我们以光合作用强、毒副作用小的11-1‘绿素为原始合成原料，通过计算机模拟分子结构改造、修饰等过程，在叶绿素卟啉母体上引入两个特定的长链型氨基酸基团作为接收声波的“天线”，合成新型声敏剂Sonoflora。目前Sono

5、flora的生物学效应、毒理实验及光声谱性质已被验证；但声敏剂在肿瘤细胞及组织的靶向性聚集、抗肿瘤作用以及安全性，仍未开展。本实验将通过采用激光共聚焦实验、肿瘤抑制试验、血常规生化检验等方法验证声敏剂在小鼠S180肉瘤模型中靶向聚集性、抗肿瘤效应、毒副反应等；为最终挑选出高效、低毒且具有自主知识产权的新型声敏剂奠定实验基础，并将推动声动力治疗在临床肿痛靶向性治疗领域的发展及应用，具有重大的理论意义、社会效益和经济效益。研究目的：本研究的第一个目的是采用用共聚焦显微镜观预4Sonoflora在小鼠S180肉瘤模型中肿瘤靶向聚集性，探索给药后

6、最佳的超声辐射时间。第二：个目的是研究Sonoflora联合超声对S180肉瘤的杀伤作用，探索最佳的声动力治疗模式。第三个目的是研究观察Sonoflora(10、20、40mg／kg)腹腔注射后3h～72h对S180肉瘤荷瘤小鼠【ffL常规、生化指标的影响，判断其安全性。方法1、S180肉瘤细胞株在小鼠腹腔传代7次，待细胞株生长稳定后，取腹腔传代第8天的S180肉瘤细胞悬液，加无菌生理盐水，调节细胞浓度为1×107个／ml。去除小鼠右侧腋毛，取O．2ml细胞悬液接种于小鼠右腋皮下。腋下接种7天后，电了游标卡尺测得肿瘤平均直径约0．7cm后

7、用于实验。2、选取肿瘤大小均1，体重相近的荷瘤小鼠35只，随机分7组，每组5只。在暗室内腹腔注射Sonoflora10mg／Kg，避光避声饲养，分别于注射后3、6、12、18、24、48、72h断颈处死荷瘤小鼠，剥离肿瘤和丁F常肌肉组织，制备冰冻切片，并在激光共聚焦显微镜卜‘观测肿瘤和肌肉组织的荧光显像及荧光强度(显示为红色荧光1。II硕士学位论文3、选取肿瘤大小均一，体重相近的荷瘤小鼠50只，随机分组，每组5只小鼠。(1)对照组(C)：腹腔注射无菌生理盐水组；(2)单纯超声组：声强分别发定为0．4W／cm2(U1)、0．8W／cm2(U

8、2)、1．6W／cm2(U3)；(3)单纯Sonoflora组：浓度分别设定为10mg／kg(s1)、20mg／kg(s2)、40mg／kg(S3)；(4)超声+Sonoflora组：Sono