light在子痫前期中的作用及机制研究

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1、万方数据中国分类号＆2垒丛VDC61O博士学位论文学校代码!Q§多呈密级公珏LIGHT在子痫前期中的作用及机制研究BiologicalfunctionsandmolecularmechanismsofLIGHTinthepathogenesisofpreeclampsia作者姓名：王维学科专业：临床医学研究方向：肾脏病学学院(系、所)：湘雅医院指导教师：陶立坚教授中南大学二零一三年斗‘一月一夸一二，平1-．一月万方数据原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或

2、撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：日期：也立年』月挈日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：导师签名i蔓垫兰日期：土竺三年旦月』抽万方数据摘要

3、第一章LIGHT在子痫前期中的致病作用研究研究背景：子痫前期是一种常见的妊娠期疾病，是导致母婴死亡的主要原因，其主要临床表现为高血压和蛋白尿。子痫前期的发病机制尚不明确，使其治疗手段十分局限。目前认为免疫系统紊乱，过度的炎症活跃参与了该病的发生发展。在前期研究中，我们运用ELISAarray的方法检测了一系列的炎症因子在子痫前期患者血浆中的表达水平，结果发现新型的肿瘤坏死因子超家族成员14(TumorNecrosisFactorSuper-familymember14，TNFSF14／LIGHT)在子痫前期患者母体循环中增高最为明显。LIGHT是近年来研究较热的一种新型炎症因子

4、，参与了多种免疫相关疾病的发生发展，它有两种跨膜型受体．单纯疱疹病毒进入介导子(HerpesVirusEntryMediator，HVEM／TNFRSFl4)和淋巴毒素p受体(LymphotoxinpReceptor，LTl3R／TNFRSF3)。这两种受体分别在不同的病理生理过程中介导LIGHT不同的生物学功能。本实验在前期研究的基础上进一步探讨LIGHT在子痫前期中的生物学效应以及分子机制。目的：观察LIGHT在子痫前期患者循环及胎盘中的表达情况；研究LIGHT对妊娠小鼠和非妊娠小鼠血压和尿蛋白的影响；并进一步探讨LIGHT对妊娠小鼠胎盘和肾脏组织形态学以及LIGHT对非妊

5、娠小鼠肾脏组织形态学的影响。方法：1．收集子痫前期患者以及正常孕妇的血清和分娩后的胎万方数据盘组织，用ELISA检测循环中LIGHT表达水平，免疫组化及westernblot检测胎盘组织LIGHT及其受体HVEM和LTIBR的表达。2．将重组小鼠LIGHT注射到C57／BL6妊娠小鼠以及同等周龄的非妊娠小鼠体内；分别使用HVEM和LTIBR的中和性抗体阻断两者与LIGHT的相互作用。每天监N,h鼠尾动脉血压；ELISA方法检测尿微量白蛋白水平。干预5天后处死动物，收集胎盘及肾组织行H&E、PAS染色以及电镜检查。结果：1．子痫前期患者血清中LIGHT的表达水平较正常孕妇明显增高

6、；LIGHT及其受体HVEM和LTI]R在人类胎盘组织均有表达，并且三者的表达水平在子痫前期患者中均有显著上调。2．妊娠小鼠和非妊娠小鼠在LIGHT干预后均产生高血压；但LIGHT只诱导妊娠小鼠产生蛋白尿，而对非妊娠小鼠的尿微量白蛋白没有显著影响。3．LIGHT可诱导妊娠小鼠胎盘及肾脏组织损伤。4．分别阻断HVEM或LTIBR均可显著下调LIGHT诱导的妊娠小鼠中高血压和蛋白尿；减轻胎盘及肾脏病理损伤。5．阻断HVEM或LT限均可显著下调LIGHT诱导的非妊娠小鼠血压水平。结论：1．LIGHT在子痫前期患者循环及胎盘组织中的表达均明显增高；2．跨膜受体HVEM和LTflR在子痫

7、前期患者胎盘组织中的表达显著增高；3．LIGHT通过HVEM和LTIBR信号通路，诱导妊娠小鼠产生子痫前期临床表现．高血压和蛋白尿；4．LIGHT诱导的小鼠蛋白尿及肾脏损伤具有妊娠特异性。III万方数据第二章LIGHT诱导子痫前期的分子机制研究研究背景：子痫前期是一种威胁母婴生命安全的妊娠期疾病，发病率在初产妇中高达8％。尽管子痫前期的发病机制尚不十分明确，但目前许多研究均证实子痫前期是一种自身免疫性疾病，众多炎症因子在该病的发生发展中发挥了重要作用。LIGHT是一种新型的肿瘤坏死因子超家族