中国汉族人群hfe基因多态性和肌萎缩侧索硬化相关性的研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师。(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：秭青青导师签章：＼厂浓薹、二级学院。j20●l研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，

2、指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：荫稍导师签章：抓+纠户／月琴日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·4研究论文中国汉族人群mE基因多态性与肌萎缩侧索硬化的相关性研究前言⋯．⋯⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．····．．．．．．．．．．．．．．．．．．···．8月U吾⋯·⋯⋯⋯···················”············“······”······“······8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯··9结果···⋯-·····-·························································14附图······································⋯·····························17附表····················································⋯··············-21讨论”·······．．．．·········⋯⋯·········．．···．⋯······”·．···········

4、···24结论·······················································．·．············28参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··28综述研E基因的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32致谓十··⋯······⋯·································一·························46个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．47中文摘要中国汉族人群HFE基因多态性与肌萎缩侧索硬化的相关性研究摘要目的：肌萎缩侧索硬化(

5、Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种以上、下运动神经元缺失及神经胶质细胞增生为特征的进行性神经系统变性疾病。上、下运动神经元的缺失可引起进行性骨骼肌无力、肌萎缩及腱反射亢进等临床表现。其中5．10％的ALS为家族性ALS(FALS)，主要表现为常染色体显性遗传；90．95％的ALS无家族遗传特性，为散发性ALS(SALS)。该病缺乏有效的治疗手段，病人最终常因呼吸麻痹死亡。研究表明，在最终导致ALS的运动神经元死亡的不同生理机制中，氧化应激可能起中心作用。与其他器官相比，神经系统更易受到氧化损伤。铁作为人体必需的微量金属元素，参与体

6、内的多种生物学过程。体内铁过量时可引起氧化应激导致细胞的凋亡及损伤，细胞内铁失衡是细胞内氧化损伤的一个重要原因。目前越来越多的证据提示铁稳态失衡在神经系统变性疾病的发生及发展中起作用，在多种神经退行性疾病中都存在着氧化应激和异常铁积聚的现象。铁过载导致的氧化应激在ALS的发病中可能发挥重要作用。中枢神经系统铁稳态失衡的机制并不十分明确，其中一种可能机制就是遗传性血色素沉着病基因即HFE基因缺陷。lIFE基因是人们在研究遗传性血色素沉着病(hereditaryhemochromatosis，HH)的候选基因的时候发现的，该基因主要参与体内铁代谢，位于人类6号染色体短臂

7、，可编码产生由343个氨基酸构成的HFE蛋白。HFE蛋白主要分布于人体的消化道粘膜细胞，通过与转铁蛋白受体1(Transferrinreceptor1，TfRl)结合竞争性抑制细胞铁的吸收；同时也可通过与转铁蛋白受体2(Transferrillreceptor2，TfR2)结合，调节hepcidin在肝细胞的合成及分泌，从而调节铁在消化道的吸收。当编码I-IFE蛋白的HFE基因出现变异时，可导致蛋白结构的改变，从而使其失去抑制铁吸收的作用，导致铁在体内多种组织过量沉积而产生氧化损伤。HFE基因多态性主要表现为C282Y、H63D及$65C三种，I-WE基因突变可