降血脂药物依折麦布的合成工艺研究

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterResearchonSynthesisofLipid-loweringdrugEzetimibeByGuiyingWuSupervisor：Prof．WenLiChemicalTechnologySchoolofChemicalEngineeringandEnergyZhengzhouUniversityApril2014原创性声明1I]lllllllllllllllllLlllllIHllllLIll]llY2547610本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下

2、，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：昊挂笑日期：沙降年6月7日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后

3、发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：昊惶英日期：知J饵6月7日摘要依折麦布(Ezetimibe)为德国默克公司与美国先灵葆雅公司联合研发的新型降血脂药物，是继他汀类药物问世15年以来，首次实现了作用机制完全创新的调脂药物，成为降血脂药物研究的新的里程碑。2002年11月，该药在德国和美国首次上市，其降脂效果显著、毒副作用小，因而迅速在全球90多个国家和地区得到推广应用，成为创造经济效益的重磅炸弹级药物。该药化合物专利2014年到期，目前，在我国该品种为化药3类，对其合成工艺的研究具有重要的学术

4、价值和应用价值。已经报道的有关依折麦布合成研究的文献很多，其结构由B．内酰胺母环和S．羟基侧链两个结构片段组成，按照母环和侧链的不同引入方式，这些文献可分为两类：第一类是先合成母环，然后引入侧链羟基；第二类是先在主链上引入S．羟基侧链，再环合成B．内酰胺母环。第一类的方法普遍具有反应条件苛刻、后处理复杂、原料价格高、产物收率低、反应时间长等不利工业化的缺陷；第二类方法则具有反应条件温和、操作简单易行、短时间高收率等优点。本文选择第二类合成方法，在分析文献资料的基础上，设计出依折麦布的合成工艺路线，并对其进行系统的研究，主要工作内容如下：1．依折麦布合成路线探索经过对多条合成路线的实验研究

5、，得到有进一步研究价值的路线为：以(4S)一3一[5．(4．氟苯基)。l，5．二氧代戊基]-4．苯基．2．嗯唑烷酮为原料，经过不对称还原引入S一羟基侧链，后与亲核加成得到的亚胺化合物发生类Mannich反应得到亚胺缩合物，经BSA关环、TBAF脱保护基、重结晶后得到依折麦布纯品。反应总共四步，各步反应条件易于控制，反应收率较高。2．依折麦布合成工艺条件的优化在探索获得的合成路线的基础上，对各步反应条件进行优化。其中，(1)第一步：不对称还原。考察了还原剂、溶剂、反应温度、催化剂等反应条件对结果的影响，最终确定了较佳工艺条件：以CH2C12为溶剂，BH3S(CH3)2为手性还原剂，还原剂与

6、催化剂(R)．MeCBS的比例为10mol：lmol，反应温度为．5。C，反应时间3h，反应产物蒸去溶剂后直接进行下一步反应。(2)第二步：生成亚胺。通过考察反应影响因素，得到较佳工艺条件为：摘要以仲丁醇为溶剂，对羟基苯甲醛与对氟苯胺的的比例为lmol：1．03mol，反应温度为55℃，反应时间为2h。最后，以89．9％的收率得到亚胺中间体。与文献报道的方法相比，溶剂、物料配比及温度的变化使收率较文献提高了3％。(3)第三步：加成。此步反应是得到目标物最关键的步骤，经优化得到其较佳工艺条件为：反应温度为．15。C，以TMSCl做为羟基的保护基，酰胺化合物II：亚胺化合物III：催化剂TI

7、Cl4：DIPEA的物质的量的比=1：2：1：5，反应3h，产物采用甲醇重结晶，以69．9％的收率得到亚胺缩合物。与文献报道的方法相比，重结晶方式的改变使收率较文献值提高了19．2％。(4)第四步：关环。通过优化得到较佳工艺条件为：以甲苯为溶剂，催化剂TBAF·3H20与环合剂BSA的比例为0．03mohlmol，反应温度为45℃，反应2h，经异丙醇／水双溶剂重结晶得到产物。与文献报道方法相比，改变反应溶剂能有效的减少了反应过程中甲