端粒酶与喉癌研究进展

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1、端粒酶与喉癌研究进展王洪波蒋丽艳(潍坊医学院附属益都中心医院山东潍坊262500)【摘要】端粒酶是维持染色体端粒长度和功能稳定的重要物质，在肿瘤发牛发展中具有重要作用及功能。因此，端粒酶与肿瘤的关系日益受到重视。近年来大量研究资料表明，喉肿瘤中有端粒酶的表达，并在不同时期有不同程度的表达,端粒酶有可能成为喉肿瘤早期诊断的标志物。木文就端粒酶结构、功能及其与喉癌的相关性研究作一简要综述。【关键词】端粒酶喉癌【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2012)23-0083-021.端粒与端粒酶的结构与功能端粒(telomere)是真核细胞染色体末端

2、重复排列的核昔酸5’-TTAGGG-3’序列，它能防止染色体发生降解、端端融合、重组和丢失，并能在端粒酶的作用下自我复制，在染色体的稳定中发挥重要作用。在正常情况下,细胞每分裂1次，端粒会丢失50〜150个碱基对，随着细胞分裂次数的增加，端粒会逐渐缩短并最终导致细胞停止分裂而死亡。许多肿瘤细胞能激活端粒酶而阻止端粒的缩短，从而使细胞获得了重新分裂能力。端粒酶(telomerase)是一种核糖核蛋白复合物，能以自身携带的RNA为模板合成端粒DNA的富G链的DNA碱基对。人类端粒酶RNA有445个核昔酸，模板区为5’-CUAACCCUAAC-3

3、’[l]o端粒酶3部分组成，包扌舌人端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTR),端粒酶相关蛋白质(telomeraseassociatedproteinl,TPl/TLPl)以及人端粒酶催化亚单位(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)o端粒酶的功能是合成染色体末端的端粒，防止端粒在细胞分裂后缩短。端粒酶能够识别端粒序列中富含鸟瞟吟(G的链，以自身所含的RNA为模板，起逆转录酶作用，将端粒重复片段及蛋白质加到DNA的3’末端，使端粒在细胞分裂后仍然维持一定的长度⑵。2•端粒酶活性的调节在人

4、体胚胎形成后，生殖细胞能表达高水平的端粒酶，但人多数的体细胞则端粒酶表达阴性；淋巴细胞和再生组织中的增生性细胞有端粒酶活性，但这些细胞与端粒酶阴性的正常体腔细胞相比，其在分裂过程中仍然有一定程度的端粒的缩短。随着细胞分裂次数的增加，端粒酶阳性的细胞端粒逐渐缩短，以致于细胞进入死亡期或通过Ml和M2期成为永生化细胞。通常，成为永生化的细胞可通过端粒酶活性调节来完成，但在某些端粒酶阴性的体外模型中，确实还存在着不依赖端粒酶调节的另一通路。检测这些细胞可以发现，虽然没有端粒酶活性的表达，但这些细胞均有较长的端粒。在淋巴细胞中处于静止期的淋巴细胞几乎检测不到端粒酶活性，来源于再生组织

5、中的干细胞也有这种调节端粒酶活性的能力。人多数人类肿瘤组织都含有端粒酶活性，可能是由于端粒酶重新激活或肿瘤细胞来源于端粒酶阳性的干细胞，这些端粒酶活性能足以维持肿瘤细胞端粒的长度。由于端粒酶阳性的肿瘤细胞能自身调节端粒酶的表达，因此这些细胞能在细胞周期的静止期到细胞的分化或死亡的过程中下调端粒酶的表达。3•端粒酶与喉癌除了生殖细胞、肝细胞和一些分裂吒盛的组织如毛发、表皮、子宫内膜低表达端粒酶以外，在正常组织端粒酶的表达基本为阴性，然而有研究表明，约85%的恶性肿瘤细胞端粒酶表达阳性。端粒酶表达阴性的肿瘤组织中，部分肿瘤细胞中存在端粒延伸替代机制(alternativeleng

6、theningoftelomerase,ALT)A,如肾细胞癌、骨肉瘤、卵巢癌、恶性黑色素瘤等。但并非所有端粒酶阴性的肿瘤细胞均存在alt机制，而Kalt机制也可与端粒酶机制并存。端粒酶在正常人体细胞内的失活和在肿瘤细胞中的重新表达，说明体内存在端粒酶调控机制，这对于了解人类衰老和肿瘤的发生机制有着重要的意义。现已证明端粒酶活性与细胞周期调节因子CyclinDI>CyclinE和P16ink4有关，与凋亡基因Bcl22>C2myc^P53的调控亦相关。此外，雌激素、孕激素水平以及钙离子的浓度与端粒酶活性也有一定关系，人类第3号染色体上则可能存在端粒酶抑制基因。由于大多数肿瘤细

7、胞有非常短的调聚物，因此，较正常细胞恶性肿瘤细胞更倾向于受端粒酶抑制的影响，对恶性肿瘤细胞端粒酶的进一步研究有可能发现潜在性的抗癌疗法⑶。3.1端粒酶与喉癌的发生细胞无限增殖是恶性肿瘤的发病特征之一，端粒酶再活化阻止了端粒在细胞循环周期中的缩短问题，端粒酶在喉肿瘤的发生中发挥了重要的作用。Gisselsson等［4］在体外培养的头颈部恶性肿瘤细胞系中检测到了hTERT的表达。研究发现，在体外培养的角质细胞中，HPVE6可使细胞端粒缩短，并通过依赖P53的某种机制激活端粒酶。端粒酶的激活和E6蛋白与hTE