异烟肼-醛化右旋糖酐基微凝胶偶联物的制备及表征

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1、第一章概述1．1引言随着高分子材料科学和现代医药学的相互渗透，高分子材料作为药物控制释放载体己成为最热门的研究方向之一[1-3】。高分子药物控制释放体系，就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质，制成一定的剂型，然后置于释放的环境中，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内，以一定的速度，通过扩散或其它途径在体内缓慢释放到特定的环境中，从而达到治疗疾病的目的[4-6]。结核病治疗疗程长，频繁给药诸多不便，目前人们选用生物可降解高分子材料开辟一条开发抗结核病药物的捷径，对疗效好，副作用小的一线抗结核药物运用制剂新技术，在确保药物起药效的同时降低

2、其不良反应，同时增加新的功能。临床上作为一线抗结核药物的有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺等。其中异烟肼(isoniazid，IN)又名雷米封(rimifo)，是治疗结核病的主要药物，1952年开始用于临床，至今仍然是治疗各种结核的首选药物之一。由于结核杆菌是需氧菌多侵袭肺部，利用生物可降解材料合成微米级载体通过化学的或物理的方法与异烟肼复合，实现异烟肼的缓释及肺部靶向的目的以降低肝脏毒性，减少给药次数方便临床应用成为人们关注的热点：如异烟肼明胶微球【71、异烟肼类脂质体【8】等。本研究即是通过先活化天然聚合物右旋糖酐，再通过交联法制备微凝胶载体，以物理吸附和化学键合

3、相结合方式将异烟肼与微凝胶复合，降低异烟肼的肝脏毒性，实现缓释及肺部靶向作用，以期减少给药次数降低不良反应。以下将简单阐述结核病，异烟肼的性质以及可应用于改善药物性质的天然聚合物载体体系。1．2结核病结核(Tuberculosis，TB)是一种接触性传染病，通过空气传播。传染源是肺部患有结核(肺结核)的人。传染者咳嗽、打喷嚏、讲话或吐痰时，将结核病菌，即所谓的结核杆菌传播到空气中。一个人只需吸入少量这类杆菌便会受到感染。感染是指体内有结核杆菌。但是，不是所有感染结核杆菌的人必然患病。免疫系统可以“围挡”这种潜伏数年的结核杆菌。如果免疫系统控制结核杆菌感染失败，便会导致活性结核病

4、。结核病指由结核杆菌造成的损害，不进行治疗，每名肺结核患者将平均每年传染10．15人。根据世界卫生组织的最新研究报告指出，每秒钟世界上就有一个人新感染结核杆菌，总体上，世界三分之一的人口目前已感染结核杆菌，感染结核杆菌(但未感染艾滋病毒)的人有5～1O％在一生期间的某一时间患病或具有传染性。传染性结核患者一旦通过显微镜检查(可从痰涂片中看到杆菌)得到确认后，开始服用适当剂量抗结核药物的完整疗程。最常见的抗结核药物是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇。必须有规律地继续这种监督下的治疗，并连续6．8个月无中断[9AOJ。1882年郭霍首先发现了结核病的病原菌，自五十年代以来

5、，不断发现有效的抗结核药物，使流行得到了一定的控制。第一个用于临床的抗结核药为链霉素，其后相继发现对氨基水杨酸、氨苯硫脲、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平等具有抗结核作用的药物，此外还有卡那霉素和卷曲霉素等。人类迈入新世纪的今天，现有的抗结核治疗方案还远远不够理想，自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于结核治疗，近年来，由于不少国家对结核病的忽视，减少了财政投入，再加上人口的增长和流动、艾滋病的传播等因素，使结核病疫情下降缓慢，有的国家和地区还有所回升。结核病在发展中国家或经济欠发达地区还是因病致贫、因病返贫的主要因素之一，它不仅是一个公共卫生问题，也是一个社会经济问

6、题。新抗结核药物的研究和开发仍迫切需要，除缺少商业利益外，开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还存在很多困难，根本改善抗结核治疗迫切需要新的抗结核药物，开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间、还要评估在体外、体内和临床的效果，并非易事，可谓任重而道远L6】。1．3异烟肼简介异烟肼(isoniazid，IN)又名雷米封(rimifon)，性质稳定，易溶于水。具有疗效高、毒性小、口服方便、价廉等优点。l952年开始用于临床，至今仍然是治疗各种结核的首选药物之一。适用于各种类型的结核病，除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其他第一线药物联合应用。对急性粟粒性结核和结核性

7、脑膜炎应增大剂量，必要时采用静脉滴注。异烟肼的作用机制目前有两种说法⋯】：①异烟肼被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，异烟酸代替烟酸被结合到NAD+中，受到欺骗的NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。②通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制C24和C26饱和脂肪酸转换到C24和C26不饱和脂肪酸，而这些不饱和酸有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成则使细菌的耐酸性丧失，这种机制充分说明了异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。异烟肼对结核杆菌有高度选择