ptc124治疗弹性纤维假黄瘤的初步研究

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1、分类号：R751密级：公开PTC124治疗弹性纤维假黄瘤的初步研究StudyonthePTC124treatmentforPseudoxanthomaelasticum作者姓名：周勇学科专业：皮肤病与性病学导师：李恒进教授答辩委员会主席：张建忠教授论文答辩日期：二〇一三年五月二十九日院校地址：北京市复兴路28号邮政编码：100853解放军医学院研究生学位论文原创性声明秉承我院“忠诚、敬业、和谐、创新”的学风，本人声明：所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究

2、成果，也不含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡献的个人或集体，均已在文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：日期：指导教师签名：日期：解放军医学院研究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为解放军医学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文原件、复印件和电子版本，可以采用影印、缩印、扫描或其它手段保存论文以供被查阅和借阅。学院可以公布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外）。论文作者签名：日期：指导教师签名：日期：目录中文摘

3、要…………………………………………………………………1英文摘要…………………………………………………………………3前言………………………………………………………………………5PTC124对弹性纤维假黄瘤无义突变的通读作用………………………8前言……………………………………………………………………8材料与方法……………………………………………………………8试验方法………………………………………………………………11结果……………………………………………………………………31讨论……………………………………………………………………43结论…………………………………………………………

4、…………47斑马鱼胚胎发育系统检测ABCC6多肽链功能的研究…………………50前言……………………………………………………………………50材料与方法……………………………………………………………50试验方法………………………………………………………………51结果……………………………………………………………………54讨论……………………………………………………………………56全文结论…………………………………………………………………61文献综述…………………………………………………………………63致谢………………………………………………………………………75解放军医学院博士学位

5、论文作者：周勇学科专业：皮肤病与性病学导师：李恒进PTC124治疗弹性纤维假黄瘤无义突变的初步研究中文摘要研究背景与目的弹性纤维假黄瘤(Pseudoxanthomaelasticum,PXE)，是一种少见的常染色体遗传性疾病，由16号染色体上的ABCC6基因突变引起的，主要累及弹性纤维和结缔组织，造成弹力纤维降解及组织钙化变硬,可侵犯人体多个器官和系统,主要表现为皮肤、眼、心血管系统损害，发病率约为1:50000。迄今为止，共发现ABCC6基因突变近600个。无义突变（nonsensemutation）是指由于某个碱基的改变，使代某种氨基酸的密码子突变为终止密码子，从而使肽链合

6、成提前终止，肽链合成中断。PXE患者中无义突变的比例近40%,其中R1141X占30%，是主要的致病原因之一，目前缺乏有效的治疗手段。PTC124（Ataluren），是PTCTherapeutics公司生产的小分子药剂，主要通过降低核糖体对早熟终止密码子（PrematureTerminationcodon，PTC）的敏感性，或忽略早熟终止密码子，从而实现对早熟终止密码子的通读（Read-through）。目前PTC124已经应用在治疗遗传性疾病的临床试验中，其中囊性纤维化（CysticFibrosis）已经进入III期临床试验。本实验通过体外研究，观察PTC124对PXE患者

7、早熟终止密码子的通读作用，为临床治疗提供新的思路和办法。研究方法1．体外实验以人HEK293细胞为研究模型在PCMV6-hABCC6-DDK质粒中建立已知的7种不同的早熟终止密码子突变模型，转染至HEK293细胞，PTC124处理72小时，免异荧光染色法和细胞内ELISA法检测早熟终止密码子的通读效率。2．体内实验以斑马鱼为研究模型1解放军医学院博士学位论文R1141X是最常见的无义突变，占35%，根据R1141X早熟终止密码子通读后变化的氨基酸序列，在BS/SK-hABCC6质粒中，构建3