协同氟康唑抗耐药真菌光亲和探针的设计合成及活性研究

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1、硕士学位论文协同氟康唑抗耐药真菌光亲和探针的设计合成及活性研究Design，synthesisandtargetexploringofphotoaffinityprobeshavingsVner2isticaUVantifu’activitywithfluconazolelaavmgantltungalaCtlVltyUCOnazoleSyner2lStICa儿y研究生姓名：学科和专业：指导教师：培养单位：田淑娟药物化学张大志教授第二军医大学药学院第二军医大学2014年5月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行

2、的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：国敬诵日期：训中年5月)日学位论文版权使用授权声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，第二军医大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文全文或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》等数据库进

3、行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：同取嗡日期：切Iv年(月弓El导师签名：2掳仨妒日期：年月日目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．1一Abstract⋯⋯⋯⋯．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．一3一缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一6一前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．7．日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．一／‘一、真菌耐药性及课题组抗耐药真菌研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7一二、光亲和基团用于小分子探针的研究概况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11一三、选题指导思想⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一15一课题设计思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-18一实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-23一一、实验试剂与检测仪器⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一23一二、小分子探针的设计合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一23一(一)、光亲和片段的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一23一(二)、目标化

5、合物的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一25-(三)、化合物的理化性质与数据⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一39一药理实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．-43一一、目标化合物的抗耐药白色念珠球菌作用活性测试⋯⋯．．．．43一二、小分子探针捕获靶点的初步研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一47。结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．52一参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯∥55一附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一63-一、部分化合物的1HNMR谱图⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．63．在读期间发表论文和科研工作情况说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．74．致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．75．协同氟康唑抗耐药真菌光亲和探针的设计合成及活性研究摘要随着抗真菌药物的长期大量使用，真菌耐药问题也越来越严重。我们前期发现连翘酯苷A、小檗碱、黄芩素、芒果苷等化合物具有协同氟康唑抗耐药真菌作用。化合物之间具有相近的体内外药效、作用机制存相同之处；构效关系研究表明了它们有相似的药效基团。但我们对其作用靶点研究一直未获明确结果并严重制约研究的深入。近年来，PAL．CC

7、．ABPP(photoaffinitylabelingclickchemistyactivity．baseproteinprofiling)已经成为在天然环境中研究酶活性的重要策略。PAL．CC．ABPP技术可以在天然的生物系统内利用直接作用于活性位点的化学探针来探测相关的靶点蛋白。该类探针由活性部分、三氟甲基苯基diazirine(光亲和部分)、潜在的报告基团炔基部分、生物素．azide或罗丹明．azide部分(作为标签)四部分组成。活性部分用于识别靶蛋白，三氟甲基苯基diazirine部分在365am波长光照射后，可以与靶蛋白

8、发生共价结合，然后利用潜在的报告基团炔基通过Click反应连接上标签部分，来富集、分离和提纯靶蛋白。结合前期我们对小檗碱进行结构改造的结果，本论文围绕基于小檗碱的光亲和标记小分子探针的设计、合成及药理活性测试、靶点探测开展了以下研究工作：(1)以活