补肾活血方治疗肾纤维化的网络药理学研究

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1、万方数据温州医科大学硕士学位论文答辩委员会主席：粱苤羞数援答辩委员会成员：仇倔虹数援吐瞳霞麴援陶正明副班究虽王塑态副教援万方数据温州医科大学硕士学位论文目录缩词简表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4i搪⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．6月U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯第—部分肾纤维化疾病相关基因的筛选及补肾活血方中植物化学成份的查找⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8第

2、一-节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8第二节结果蹴⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11第二部分分子对接及分子．靶点网络的构建和分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯．14第—节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14第二节结果与分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯42致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．44

3、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58万方数据温州医科大学硕士学位论文万方数据温州医科大学硕士学位论文补肾活血方治疗肾纤维化的网络药理学研究摘要目的：综合利用网络生物学、生物信息学、化学信息学和文献挖掘方法的网络药理学方法阐释中药方剂补肾活血方治疗肾纤维化的作用机制，预测补肾活血方中发挥疗效的活性成分，结果表明网络药理学是研究中药作用机制和预测中药活性成分的强力工具。方法：1、利用OMIM、GAD、GEO_三个数据库收集肾纤维化疾病相关的基因，将这些收集的基因映射到人类蛋白．蛋白相互作用数

4、据库，构建慢性肾病(CKD)相关PPI网络。根据31个已知肾纤维化药物靶点构建EPPI网络，同时执行EPPI网络与CKD相关PPI网络的交集网络(cvvr)，并分析其网络特征。由此筛选得到CKD相关的潜在药物靶点蛋白网络；利用《中药天然产物大全》和Reaxys数据库查找补肾活血方中菟丝子、黄芪、莪术、丹参及大黄的植物化学成分。2、用AutodockViIla对潜在药物靶点和补肾活血方的植物化学成分进行分子对接。根据对接结果对网络中的药物进行进一步筛选。构建天然产物．靶点网络、主成分．靶点网络和代表化合物．靶点网络。分析这三个药物．靶点网络的网络特征，并对其进行生物功能分

5、析和文献挖掘等，以此阐释补肾活血方在网络药理学层面发挥治疗肾纤维化作用的机制。结果：l、肾纤维化疾病相关的基因映射到人类蛋白质相互作用组得到CKD相关的PPI网络包含1008个节点，包括486个孤立节点和存在于14个集群中的522个节点。EPPI网络包含1239个节点。核一心,PPI网络艮PCPPI网络包含156个节点，2个集群和6个孤立点。根据对CPPI网络的拓扑学参数进行分析结果，选取排名前30％的包含31个已知靶点的节点作为潜在药物靶点。最终，筛选出37个靶点蛋白用于天然产物和药物靶点的分子对接；从《中药天然产物大全》和Reaxys数据库一共得到有774个分子。其

6、中458个化合物来自黄芪，118个化合物来自大黄，74个化合物来自菟丝子，108个化合物来自丹参，还有48个化合物来自莪术。其中共有32个分子同时存在于两味或多味药中。2、根据对接结果对化合物进行进一步筛选得到366个化合物，在网络中与37个靶点蛋白构成1192个边。天然产物．靶点网络中五味草药均参与了CKD的多种生物过程的调节。通过对主成分．靶点网络的分析得出补肾活血方主成分通万方数据温州医科大学硕士学位论文过多成分、多通道调节细胞外基质的异常积累，炎症细胞因子的释放和凝血与纤溶的平衡来发挥治疗效果。对代表化合物．靶点网络的分析结果显示五个分子可以调节凝血和纤维蛋白溶

7、解、ECM累积及炎症因子的释放，发挥着主要的治疗效果。具体地，补肾活血方中黄芪，菟丝子和莪术的有效成分通过作用于MCP．1和几一8从不同的生物途径共同调节TGF．beta／smad信号转导通路，并保持细胞外基质的积聚和降解的平衡。丹参的有效成分通过下调Smad信号通路阻断TGF．B的促纤维化活动。大黄可以通过明显地抑制单胺氧化酶B减少胶原蛋白的形成。结论：补肾活血方通过多途径的网络调节显示出对肾纤维化的治疗效果，如调节凝血与纤溶的平衡和炎症因子的表达、抑制ECM的异常积累。补肾活血方恢复了生物网络的平衡，通过作用于蛋白质．蛋白质网络中的多