细胞自噬蛋白cup--5与epg--5在细胞自噬过程与细胞内吞过程中的作用

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2011034012细胞自噬蛋白CUP-5与EPG一5在细胞自噬过程与细胞内吞过程中的作用所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成日期：北京生命科学研究所王星玮张宏博士研究员周俭民杜立林何万中生物化学与分子生物学细胞自噬2014年4月北京协和医学院博士学位论文2目录JIIHIIIIJllllllIIIlIPrllIIIIlUIIIIIlY26296331．前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31．1细

2、胞自噬作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31．2溶酶体⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．101．3Mucolipin1与CUP一5⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．121．4秀丽线虫模型的特点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．141．5线虫中对细胞自噬作用的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．161．6细胞内吞作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯212．实验材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．272．1实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯272．2实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯333．线虫溶酶体通道蛋白CUP．5在白噬溶酶体降解蛋白中的功能⋯⋯⋯⋯⋯453．1摘要及关键词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯453．CUP-5，theCelegansorthologofthemammalianlysosomalchannelproteinMLNl／TRPMLl，isrequiredforproteol

4、yticdegradationinautolysosomes⋯⋯⋯．．473．2Abstractandkeywords：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。473．3实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯493．4讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯624．细胞自噬蛋白EPG．5在细胞自噬过程及细胞内吞过程中的作用⋯⋯⋯⋯644．1摘要及关键词⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯644．R

5、oleofEPG-5inautophagyandendocyticrecycling⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．664．2Abstractandkeywords：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．664．3实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯684．4讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯895．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．92致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯102北京协和医学院博士学位论文1．1细胞自噬作用1．1．1细胞自噬作用的概念及过程1．前言细胞自噬作用这个名词，仅从字面意思上来理解，是细胞进行自我吞噬的含义。这恰恰精炼准确地反映了细胞自噬过程的含义：即细胞白噬作用是将细胞自身内部物质进行降解的过程。具体地说，细胞自噬过程是一种广泛存在于真核生物细胞中，通过形成一种闭合双层膜结构的细胞自噬小体而将细胞质内的物质运送至溶酶体进行降解的过程。目前的研究结果认为，细胞自噬过程存在三种不同的形式，分别被称为巨大自噬作

7、用，微小自噬作用以及伴侣介导的细胞自噬作用。这三类自噬作用的进行过程存在着一些差异。伴侣介导的细胞自噬过程可以直接将需降解的蛋白由溶酶体外部转运至溶酶体内部，但在该转运过程中需要伴侣蛋白分子的参与[1，2]。巨大自噬作用和微小自噬作用的发生则都需要通过膜结构向溶酶体的转运过程。在微小自噬作用过程中，细胞质内的物质也可以直接由溶酶体表面被吞噬进溶酶体内部，但是需要经历溶酶体限制性膜一系列的变形如凸起，内陷等过程[3]。而巨大自噬作用的过程最为复杂，首先需要在细胞内生成一个双层膜泡结构并将一部分细胞质包裹入其

8、中，这个双层膜泡结构就是我们常说的细胞自噬小体，随后细胞自噬小体会与晚期内吞小体或溶酶体结构发生融合，形成一种细胞自噬溶酶体结构。在细胞自噬溶酶体中，之前被自噬小体包裹的底物能够被溶酶体内的各种消化性酶消化降解，降解后释放出的物质和能量则可以被细胞再度循环利用[4，5]。本文中所提到的细胞自噬作用均指细胞巨大自噬作用，这是因为细胞巨大自噬作用是细胞内可被调控的降解长寿命蛋白质的主要途径，也是降解细胞质中受损器官的唯一渠道。细胞