caveolin-1及b类i型清道夫受体在脓毒症中作用

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1、山东大学博士学位论文CaveoKn．1及B类I型清道夫受体在脓毒症中的作用专业：博士研究生：博士生导师：老年医学冯虹高海青教授中文摘要脓毒症是一种由感染引起的临床综合征，是人类死亡的主要原因之一，仅在美国每年就有约215000人死于脓毒症，花销约有167亿美元，在世界范围内加重了卫生资源的负担。由于人们对脓毒症的认识还有很多不足之处，这类疾病的后期病死率极高，超过50％。脓毒症机体全身炎症状态存在两种不同的免疫反应：全身炎症反应综合征(syste面cinnammato巧respoIlSesyndrome，SIRS)特点是产生过多促炎性介质因子，使机体早期处于高炎症反应状态，

2、而随后发生的代偿性抗炎症反应综合征(compensatoD，锄ti—inn黜ato巧respon∞syndr0Ine，CARS)则使机体逐渐转入低炎症反应状态。在SIRS发展到CARS的过程中，机体内促炎性介质因子和抗炎性介质因子可达成某种平衡，称为混合型拮抗反应综合征(IIlixed锄tagollistsrespo璐esyndrome，MARS)。S承S与CARS的失衡或扩大化，均会导致宿主发生不恰当的炎症反应，或因过激的炎症反应或因免疫功能抑制而受到间接伤害。建立标准化的脓毒症动物模型是探索脓毒症的病理机制和预防干预的需要。脓毒症患者最常见的感染源来自腹腔，且造成腹腔内

3、感染相对比较容易，因此腹腔感染模型是目前最常用的脓毒症动物模型。盲肠结扎穿孔术(cecallig撕on觚dpullctl鹏，CLP)满足脓毒症动物模型必备的基本要求：(1)符合脓毒症典型的高排低阻血流动力学表现和高代谢状态。(2)伴发多器官功能障碍。(3)较高的自然死亡率。一般要求动物模型的自然死亡率达到50．70％。(4)脓毒症是严重感染引起机体的炎症反应过度激活，从而造成的自我损伤，而不是细菌和内毒素对机体的直接伤害，因此出现器官功能障碍、动物死亡应该与脓毒症模型制备有一定的时间间隔。一般在制模6．12h后发生的器官功能障碍或死亡属全身炎症反应山东大学博士学位论文所致。

4、因此，用CLP制成动物脓毒症模型，病程同脓毒症患者类似，制模操作简单，适应不同研究目的的需要，是目前较为理想的脓毒症动物模型。研究脓毒症中涉及的调节因素，尤其是内源性调节因子，是一个重要的课题。这不仅是对脓毒症病理生理机制的探索，而且对脓毒症的有效治疗有重大的指导意义。第一部分Caveolin．1通过调节炎症反应、减少细菌负荷、抑制胸腺细胞凋亡从而对脓毒症小鼠起到保护作用研究背景Caveol∞一词是拉丁语小的凹陷的意思，是脂筏的一种类型，是细胞膜表面特定的直径约50．100m的一个微型结构区域，富含胆固醇、鞘磷脂和蛋白质。Caveol∞不仅含有特殊的脂质成分，还含有大量的信

5、号传导分子，为细胞信号传导提供了一个作用平台。Caveolin．1是一个24kDa的蛋白，是caVeol∞的主要组成蛋白，而且被看作是caveol踮的标记蛋白。Cave01in．1基因的敲除会导致caVeol∞的缺失，说明caVeolnl蛋白在cavcolae这种特殊结构的组装过程中发挥了关键作用。Caveolnl在多种细胞生理病理功能方面都发挥了重要作用：(1)Caveolin．1参与胞吞和吞噬作用；(2)CaVeolnl参与胆固醇转运和胞内胆固醇调节；(3)Caveolir卜l参与细胞信号转导的调节等。因此，人们发现caveolin．1与多种疾病的发生发展都有密切的关系

6、，如肿瘤、糖尿病和心肺疾病等。最近有文章报道caVeolin．1参与机体的免疫调节。但关于caveolnl的这项功能，不同的文章有看似相反的报道。用细菌脂多糖(1ipopolysaCch撕dc，LPS)刺激作为内毒素血症的模型，人们观察到caVeolnl敲除小鼠更能耐受LPS引起的炎症性肺损伤。但用伤寒沙门氏菌或铜绿假单胞菌刺激小鼠，caveolnl敲除小鼠则表现出较高的死亡率。这些研究证明caveolnl对LPS和细菌感染的反应是不一样的，而且以上研究所用的炎症模型都不能较好地模拟临床。内毒素血症和脓毒症的病理生理改变有相当大的区别，我们发现至今尚无有关caveolin．

7、1和脓毒症关系的报道。因此，利用合适的动物模型来研究caveolin．1在脓毒症中所2山东大学博士学位论文起作用是一个非常有意义的课题。这不仅能得出更为贴近临床的结论，而且也为脓毒症的干预提供一个新的靶点。研究目的探索caveolin．1对动物脓毒症病程的影响及研究此影响的具体机制。研究方法我们用CLP作为脓毒症模型研究caVeolill．1在多种微生物引起的脓毒症中的作用。首先我们观察caVeolnl敲除小鼠和野生型小鼠在CLP术后5天的死亡率并观察到了一定差别。然后我们分别从以下4个方面探索caveolin．1