cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究

cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究

ID:33990975

大小:6.13 MB

页数:73页

时间:2019-03-02

cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究_第1页
cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究_第2页
cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究_第3页
cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究_第4页
cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究_第5页
资源描述:

《cdk5对clic4的磷酸化调节机制及其在神经元凋亡中的作用研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库

1、厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下,独立完成的研究成果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果,均在文中以适当方式明确标明,并符合法律规范和《厦门大学研究生学术活动规范(试行)》。另外,该学位论文为(才中腿竹Il蕴舂嘉)课题(组)的研究成果,获得(别①)课题(组)经费或实验室的资助,在(冰套)实验室完成。(请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称,未有此项声明内容的,可以不作特别声明。)声明人(签名):巧醺胗励雄年D莎月加日厦门大学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据《中华人民共和国

2、学位条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文,并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版),允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索,将学位论文的标题和摘要汇编出版,采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。本学位论文属于:()1.经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文,于年月日解密,解密后适用上述授权。(√)2.不保密,适用上述授权。(请在以上相应括号内打“√”或填上相应内容。保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位

3、论文,未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的,默认为公开学位论文,均适用上述授权。)声明人(签名):哆霞盼如

4、参年口手H加B摘要阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease,AD)最主要的病理特征是0一淀粉样蛋白(AD)沉积:Tau蛋白的过度磷酸化;和神经元的凋亡。而神经元最终的死亡是直接导致AD的发生。因此对AD发病过程中神经元凋亡机制的研究对预防和治疗AD具有很重要的作用。Cdk5(Cyclindependentkinase5)是~种非典型的细胞周期依赖蛋白激酶,其激酶活性主要被大脑特异蛋白P35

5、所激活。在AD的致病过程中,A6的过量产生会诱导P35切割成P25,而P25可以持续过度激活Cdk5,进而引起神经元凋亡。但对于过度激活Cdk5引起神经元凋亡的机制还不是很清楚。我们对Cdk5的底物进行了筛选鉴定,CLIC4(Chlorideintracellularchannel4)有可能参与了Cdk5诱导神经元凋亡的调节过程。CLIC4是典型的氯离子通道蛋白,主要维持线粒体功能的稳定。CLIC4在角质细胞的线粒体和细胞质都有分布,外界应激下能够转运到核内参与凋亡的发生。而CLIC4进入细胞核的机制还不清楚,并且CLIC4在神经系统的作

6、用研究还很缺乏。通过放射性氨基酸标记技术(SILAC)鉴定出CLIC4第108的丝氨酸可以被Cdk5磷酸化,我们推断CLIC4可能是Cdk5的一个新底物。通过免疫共沉淀技术,我们首先确定了P25/Cdk5和CLIC4具有相互作用,并且当激活Cdk5以后,内源性的CLIC4被转运到细胞核。在体外培养的原代神经元中,氧化应激或者B一淀粉样蛋白的处理诱导了Cdk5的激活,我们发现CLIC4也被转运到细胞核内。为了确定CLCl4.S108的磷酸化介导了CLIC4在细胞核内的定位,将CLIC4第108位的丝氨酸突变为天冬氨酸(D108)模拟磷酸化。

7、在神经元和神经细胞系中,CLIC4一D108明显地在细胞核内聚集。以上结果证实了:Cdk5通过磷酸化CLIC4的108位丝氨酸介导了CLIC4细胞核地位。我们迸一步研究发现核内累积的CLIC4能够激活caspase3进而诱导神经元的凋亡。在本项研究中,我们第一次鉴定出了CLIC4是Cdk5的一个全新底物,并且确定了Cdk5对CLIC4的磷酸化位点是S108。在老年痴呆等疾病发生过程中,Cdk5被过量激活进而诱导CLIC4一S108的磷酸化从而使其聚集在细胞核内而引起神经元的凋亡。我们的研究为AD等神经退行性疾病的发病过程中的神经元死亡相关

8、机制研究开辟了新的道路。关键词:CLIC4Cdk5阿尔茨海默病神经元凋亡核转运llAbstractPlaquesconsistingof13-amyloid(A13)peptide,neurofibrillarytanglesconsistinglargelyofhyper..phosphorylatedmicrotubule·-associatedtauproteinandneuronlossinthehippocampusandcortexregionsarethemajorpathologicalhallmarksofAlzheim

9、er’Sdisease(AD).AndtheneuronaldeathdirectlygivesrisetopathogenesisofAD.Soitisimportanttostudythe

当前文档最多预览五页,下载文档查看全文

此文档下载收益归作者所有

当前文档最多预览五页,下载文档查看全文
温馨提示:
1. 部分包含数学公式或PPT动画的文件,查看预览时可能会显示错乱或异常,文件下载后无此问题,请放心下载。
2. 本文档由用户上传,版权归属用户,天天文库负责整理代发布。如果您对本文档版权有争议请及时联系客服。
3. 下载前请仔细阅读文档内容,确认文档内容符合您的需求后进行下载,若出现内容与标题不符可向本站投诉处理。
4. 下载文档时可能由于网络波动等原因无法下载或下载错误,付费完成后未能成功下载的用户请联系客服处理。