4-甲氧基-1,3-苯二甲酰胺类和酸酯类化合物的合成及其药理活性研究

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1、分类号：R914．5密级：天津理工大学研究生学位论文4．甲氧基．1，3．苯二甲酰胺类和酸酯类化合物的合成及其药理活性研究(申请硕士学位)学科专业：药物化学研究方向：新药合成作者姓名：时欣欣指导教师：刘秀杰教授2013年2月ThesisSubmittedtoTianjinUniversityofTechnologyfortheMaster’SDegreeSynthesisandinvitroactivitiesonanti--plateletaggregationof4一methoxybenzene一1,3一isoph

2、thalamidesandisophthalatederivativesByShiXinxinSupervisorLiuXiujieFeb．2013独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津理工大堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：哥≯孵字日期：钞膨年多月Z／"日学位论文版权

3、使用授权书本学位论文作者完全了解墨盗墨墨太望有关保留、使用学位论文的规定。特授权墨盗墨兰太望可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编，以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复本和电子文件。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明)学位论文作者签名：町怦导师签名：训＼兔恭I签字日期：≯朋年男月4日签字目期：砌B年弓月牛日摘要鉴于心血管疾病之一的血栓性疾病的发病率逐年增高，抗血小板聚集药物作为临床上治疗血栓栓塞性疾病的常用药物具有临床需求和市场前景，研

4、制开发新型高效、低毒和低副作用的抗血小板药物具有极高的社会意义和经济价值。本课题分别以已上市抗血小板聚集药物吡考他胺(Picotamide)和实验室前期工作制得的4．甲氧基一1，3．苯二甲酸二苯酯为先导化合物，参照计算机辅助药物设计模型，运用药物化学电子等排和拼合原理，设计并合成了4个具有4．甲氧基．1，3．苯二甲酰胺结构的化合物(PNl02，PNl04，PNl06和PNl12)以及14个具有4．甲氧基．1，3．苯二甲酸二苯酯结构的化合物(P041～P046，P049～P056)。所得目标化合物均进行了熔点测定；并经

5、由取，1HNMR和MS元素光谱表征分析确证结构。采用Born比浊法，对目标化合物和实验室前期已制得的11个化合物共29个酰胺类和酸酯类化合物进行了ADP诱导大鼠的体外抗血小板聚集活性初筛试验，发现了11个化合物具有较好的抗血小板聚集活性。药理试验结果表明，其中在酰胺类化合物中，五个化合物PNl02，PNl03，PNl06，PNl12和PNl14表现出较好的体外抗血小板聚集活性，高于阳性对照药Picotamide，其中化合物PNl03的IC50值具有最小值：抗血小板聚集活性最高；在酯类化合物中，六个化合物P043，P0

6、44，P045，P046，P054和P056的半抑制浓度IC50值低于即活性高于阿司匹林，其中P056的IC50值最小活性最高，体外血小板抑制率高于阳性对照药阿司匹林。从体外抗血小板聚集活性初筛试验挑选出较高活性的三个化合物PNl02，PNl03和P056进行了急性毒性试验，结果表明三个受试物整体毒性微弱，有进一步研究开发的价值：对化合物PNl02，P043，P054和P056进行L一929细胞毒性测试试验，结果显示四个受试物在低剂量给药浓度(10J_tmol／L)下细胞存活率相对较高，对测试细胞具有较低毒性。根据以

7、上药理试验结果，对目标化合物的构效关系作了初步的推测和总结，为今后进行类似研究提供了借鉴。关键词：抗血小板聚集；合成；Born比浊法；4．甲氧基．1，3．苯二甲酰胺；4．甲氧基．1，3一苯二甲酸二苯酯AbstractInviewthattheincidenceofthromboticdiseasesincreasedyearbyyearasoneofthecardiovasculardiseaseandanti-plateletaggregationdrugsarecommonclinicaltreatmentoft

8、hromboticdisease，thedevelopmentofnewhighefficiency，lowpoisonandlowsideeffectsofantiplateletdrugshavehilghsocialsignificanceandeconomicvalue．Basedontheanti—plateletaggregatio