甲基硒酸调控食管鳞癌细胞表观遗传改变的机制研究

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1、ThisiSnottheend_ItiSnoteventhebeginningoftheend·Butitis，perhaps，theendofthebeginning·WinstonChurchill1874—196S博士学位论文甲基硒酸调控食管鳞癌细胞表观遗传改变的机制研究MethylseleninicAcidRegulatesEpigeneticChangesinHumanEsophagealSquamousCellCarcinomaCells所院：姓名：指导教师：导师小组：学科专业：研究方向：完成日期：肿瘤医院肿瘤研究所胡琛霏徐宁志徐宁志刘芝华王绿化汪红英曲春枫朱

2、红霞刘梅细胞生物学硒与肿瘤2014—4北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文目录WinstonChurchill论文题目目录图表索引英文缩略词中文摘要英文摘要论文综述前言材料与方法实验结果1．MSA抑制食管鳞癌细胞生长1．1．MSA诱导食管鳞癌细胞凋亡1．2．MSA诱导裸鼠移植瘤生长抑制1．3．MSA有效抑制4．硝基喹啉．氧化物诱导的小鼠致癌结果小结2．MSA抑制细胞生长的分子机制探讨2．1．MSA上调食管鳞癌细胞系中组蛋白乙酰化水平2．1．1．组蛋白H3不同位点乙酰化水平检测2．1．2．MSA抑制HDAC酶活性2．1．3．MSA上调GCN5蛋白2．2．MSA上调KLF

3、4的表达2．3．KLF4RNAi部分逆转MSA对细胞的生长抑制作用2．4．GCN5RNAi部分逆转MSA对细胞的生长抑制作用结果小结3．MSA诱导microRNA的转录后调控作用3．1．硒上调miR．200a表达3．2．MSA活化Keapl／Nrf2通路；．一试v诚●23怕埔”"的∞轮钙们钳钳稻％铝钞虬铊铊钇北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文目录3．3．过表达miR．200a活化Keapl／Nrf2通路3．4．下调miR一200a部分逆转MSA对Keapl的抑制3．5．KLF4介导MSA上调miR．200a结果小结讨论总结参考文献研究生期间发表论文、参加会议情况资助

4、基金致谢论文原创性声明及版权声明"弱卯印矾乃％卯92鲫∞北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文图表索弓图表索引图索引：图1．核小体结构及组蛋白修饰位点图2．HAT的结构及其同源性图3．如)AC抑制剂作用机制图4．MSA诱导食管鳞癌细胞凋亡图5．MSA抑制裸鼠移植瘤生长图6．MSA抑制4-NQO诱导的El腔及食管鳞癌模型图7．MSA增加KYSEl50细胞的蛋白乙酰化水平图8．MSA选择性提高H3K9乙酰化水平图9．MSA抑制细胞中HDAC活性图10．MSA增加细胞内GCN5的蛋白水平图11．MSA诱导细胞内KLF4表达图12．ChIP实验表明乙酰化的组蛋白与KLF4启动子

5、区的结合增加图13．KLF4RNAi部分逆转MSA对细胞的生长抑制作用图14．GCN5RNAi部分逆转MSA对细胞的生长抑制作用图15．MSA在食管鳞癌细胞中诱导的HDAC／KLF4信号通路图16．MSA诱导食管鳞癌细胞中miR一200a高表达图17．MSA活化食管鳞癌细胞中Keapl／Nrf2信号通路图l8．报告基因实验检测到MSA增加Nrf2转录活性图19．MSA诱导Nrf2下游靶基因ERBB2和PGD高表达图20．Keapl的3’-UTR区的miR一200a的结合位点图21．过表达miR．200a可负调控Keapl的表达图22．抑制miR-200a可部分逆转MSA对

6、KeapI的抑制作用图23．KLF4siRNA可部分抑制MSA诱导miR-200a的表达上调图24．miR．200a区的KLF4结合位点图25．ChIP实验证明MSA促进KLF4与miR-200a启动子区的结合图26．miR一200a抑制肿瘤的信号通路图27．MSA抑制细胞内PKC6的蛋白水平46n"柏毗钙钳钙％钉铝鹌∞钉钇"舛铃钌％"弱鼹钞砸饥北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文图表索弓图28．MSA引起细胞内部分蛋白增加图29．MSA上调细胞内BiP的表达图30．MSA引起的细胞内调控网络表索引：表1．HAT家族成员表2．HDAC的非组蛋白底物表3．HDAC抑制剂

7、及临床试验表4．参与人体代谢、氧化还原等反应的硒蛋白7273581068北京协和医学院中国医学科学院博士学位论文英文缩略词AM【PKBATBromoBSAbZipCCaspaSeCH3SeCH3CH3SeHChromoCVDCADCHDCTCLDLBCLDMSOEReNOSESCCFAPFDAGCN5GPxGRGSHGSSeHGSSeSGH3K9ac英文缩略词AMP-activatedproteinbnasebrownadiposetissuebromodomainBovineSerumAlbuminbasiczipperDN