血液肿瘤中可变剪接的表观遗传调控机制研究

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1、血液肿瘤中可变剪接的表观遗传调控机制研究Integrativeanalysisrevealsfunctionalrolesofepigeneticregulationinmediatingalternativesplicinginbloodcancer作者姓名：李天宝专业名称：生物化学与分子生物学研究方向：表观遗传调控指导教师：付学奇教授学位类别：理学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年6月5日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家正高级华中科技大学主席：刘淑莹教授

2、长春中医药大学盲审专家正高级浙江大学委员：陈惠鹏研究员军事医学科学院盲审专家正高级中国科学院陈学思研究员长春应化所北京基因组研究所刘宝教授东北师范大学滕利荣教授吉林大学李正强教授吉林大学王晓峰教授吉林大学未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进

3、行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国

4、博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：生物化学与分子生物学论文题目：血液肿瘤中可变剪接的表观遗传调控机制研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：辽宁省沈阳市和平区胜利北街北四马路沈铁和谐家园2号楼（110000）作者联系电话：15998317837摘要血液肿瘤中可变剪接的表观遗传调控机制研究真核生物的基因表达调控不仅包括转录层面上的调控，同时也包含转录后对前体mRNA的加工过程，转录后调控决定着细胞的命运。RNA的可变剪接是转录后调控的重

5、要机制，随着测序技术的发展，如何从测序后得到的大规模生物学数据和公众组学数据资源中，筛选出具有生物学特征和规律的数据集，深入挖掘可变剪接调控与疾病之间的关系已经成为后基因组时代亟待研究的前沿问题。近年研究表明，可变剪接是共转录剪接过程，不仅受到RNA结合剪接因子的调控，而且表观遗传调控元件，例如染色质结构、核小体密度和组蛋白修饰等也参与可变剪接的过程。异常的可变剪接会造成细胞异常分化和生理功能失调，促使包括癌症在内的多种疾病发生。本论文主要针对表观遗传修饰H3K79me2在人类多种组织的正常和疾病细胞进行可变剪接位点富集度研究，

6、内容包括以下几方面：首先，利用高通量测序技术和已有的开源性数据资源，创建34种人类不同组织正常和疾病细胞H3K79me2的ChIP-seq和RNA-seq数据集。借助计算机模拟技术，分别对数据集进行H3K79me2的富集峰分析和可变剪接事件分析。根据计算出的ψ-value，分别创建五种可变剪接模型。整合数据集分析结果，阐述H3K79me2在不同可变剪接模型的可变剪接位点区域富集特征。我们发现H3K79me2富集水平较高的两个可变剪接类型，即外显子跳读事件和3’端可变剪接事件。从ψ-value的分布特征将细胞层级聚类后初步发现，癌

7、症细胞，包括恶性血液疾病细胞，与正常细胞的图谱具有显著性差异。初步推测，H3K79me2通过对可变剪接调控在癌症的发生发展中起到重要作用。其次，以发现的五种可变剪接模式中占主导位置的外显子跳读事件为研究对象，通过自组织映射神经网络，按照H3K79me2富集特征将34种人类细胞聚类，进一步阐述外显子跳读事件与细胞特异性之间的关系。我们发现两种聚类类群，其中一种聚类主要包含髓系白血病细胞系，特别是MLL-r急性髓系白血病细胞。另一种聚类包括大多数淋巴细胞白血病类型细胞。并且根据千碱基IH3K79me2富集的读长数检测和与非可变剪接位

8、点富集程度对比，发现在第一种聚类中，H3K79me2在可变剪接位点区域富集的读长数最多，富集水平最高。我们的研究结果首次从全基因组水平角度揭示H3K79me2在MLL-r急性髓系血病细胞中富集度较高的原因，即外显子跳读剪接是连接表观遗传修饰H3K79me2和ML