肿瘤的表观遗传调控

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1、肿瘤的表观遗传调控(EpigeneticRegulationofCancer)1Chromatinpackaging2表观遗传学概念表观遗传(epigenetics)的概念是在1942年由Waddington提出。指DNA序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去。3CancerepigeneticsInadditiontohavinggeneticcauses,canc

2、ercanalsobeconsideredanepigeneticdisease.RegulationbygeneticsinvolvesachangeintheDNAsequence,whereasepigeneticregulationinvolvesalterationinchromatinstructureandmethylationofthepromoterregion45表观遗传学的特点：可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或

3、功能的改变；没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。表观遗传修饰主要包括DNA以及一些与DNA密切相关的蛋白质(例如组蛋白)的化学修饰，另外某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起着重要的作用。55EpigeneticRegulationofCancerSiteSpecificHypermethylationGlobalHypomethylationHistoneModificationsRegulatingFactorsDietaryHormonalGeneticVermaM,SrivastavaS.Lance

4、tOncol.(2002)3:755-63.DNAMethyltransferasesHistoneMethyltransferasesHistoneAcetylases/DeacetylasesEpigeneticsRegulates:CellCycleControlDNADamageApoptosisInvasionX-ChromosomeInactivationImprintingAging6表观遗传修饰从多个水平调控基因表达DNA:DNA甲基化蛋白质：组蛋白修饰染色质：染色质重塑RNA：非编码RNA7DNA甲基化

5、DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，通过将S一腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，并在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶环上5′位置的氢被活性甲基所取代，从而转变成为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。8EnzymaticmethylationoftheC–5positionofcytosineresiduescaneffectepigeneticinheritancebyalterin

6、gtheexpressionofgenesandbytransmissionofDNAmethylationpatternsthroughcelldivision.Thus,inadditiontoitswell–knownroleindeaminationmutationalhotspotsinhumanDNA,DNAmethylationmaycontributetogeneinactivationincancer.910哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC存在于CpG二连核苷。在结构基因

7、的5’端调控区域,CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpGislands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。DNA甲基化一般与基因沉默相关联；非甲基化一般与基因的活化相关联；而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。11癌细胞的整个基因组水平处于低甲基化状态，比正常低20%～60%，这种低甲基化大多发生于编码区和内含子区域，以及约占人类基因组20%～30%的重复序列

8、区抑癌基因启动子区域CpG岛高度甲基化，且与DNA结合的组蛋白广泛去乙酰化12Esteller,andJ.G.Herman.Cancerasanepigeneticdisease:DNAmethylationandchromatinalterationsinhumantumors.JPathol,2001.13Gen