曲妥珠单抗-美登木素生物碱代谢产物的药代动力学研究

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1、後里大学万方数据硕士学位论文(专业学位)学校代码：10246学号：1222022001l曲妥珠单抗一美登木素生物碱代谢产物的药代动力学研究ThePharInacokinetiCStudyonCataboliteOfTrastuzumab—Maytansinoid院系：化学系专业：化学工程姓名：李熠指导教师：樊惠芝教授杜英华博士完成日期：2014年5月15Et万方数据目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1ABSTRACT⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3第一章绪论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51．研究背景⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52．研究现状⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73．药代动力学研究及其方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯83，1血浆代谢稳定性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一93．1．1血浆稳定性与血药浓度关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯93．1．2巯基化合物应用与测定⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．103．1．3单室模型及药物半衰期(t∥。)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l13．2渗透性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯123．2．1MDCK—MDRl细胞株介绍⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、．．123．2．2MDCK—MDRl细胞单层常规培养及维护⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．133．2．3药物吸收转运实验参数⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．143．3药动学⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯154．本论文的研究工作和意义⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17第二章DMl-MCC、DMl类药性质及药代动力学研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯191．引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．191．1DMl-MCC，DMl的血浆代谢稳定性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯191．2DMl一MCC的膜渗透性分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．201．3DMl一MC

4、C在Balb／c裸鼠与比格犬体内药代动力学研究⋯⋯⋯⋯．．202．实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．212．1材料与实验试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．212．2DMl-MCC，DMl的血浆代谢稳定性分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯222．3MDCK—MDRl细胞药物过膜渗透性分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．232．4DMl一MCC在Balb／c裸鼠体内药代动力学研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．262．5DMl-MCC在比格犬体内药代动力学研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．293．结果与讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．323．1血浆稳定性

5、数据与结果探究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯323．2过膜通透性数据与结果探究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯373．3Balb／c裸鼠PK实验中DMl、DMl一MCC药动学性质表征⋯⋯⋯⋯⋯39万方数据3．4比格犬PK实验中DM】、DMl一MCC药动学性质表征⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l第三章实验结果总结与结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．59致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一61参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62万方数据摘要曲妥珠单抗．美登木素生物碱(T．DMI)是一类抗体偶联细胞毒素制剂药物(AntibodyDrugConjugatesA

6、DC)，其临床用于人表皮生长因受体．2(HER2)阳性乳腺癌治疗。本文针对它的两种代谢产物DMl．MCC与DMl，综合药代动力学的研究方法和检测手段，通过药物的吸收、分布、代谢、排泄特性(ADME)矛I药动学参数等方而阐述了它们的药代动力学概况。论文的第‘章，综述了HER2阳性乳腺癌治疗药物T．DMI临床前和临床研究概况。回顾了药代动力学与类药性质概念并深入讨论药物在发现阶段的研究思路。止L；A-，巯基化合物在药物递送系统(DDS)有广泛应用，它具有肿瘤细胞的靶向性质在药物设计与开发中得到很大重视。本章基于DMl与DMI．MCC结构特征，讨论并分析了其研究现状与代谢方式为后文中药动学实验

7、方案提供理论依据与参考。在第二章为实验部分，分为(1)分别选择4个种属Balb／c裸鼠、SD大鼠、比格犬与人的血浆考察DMl．MCC与游离DMl血浆稳定性数据；(2)使用MDRI．MDCK细胞株单层膜通透模型研究DMl．MCC渗透性；(3)以多种给药途径静脉注射、腹腔注射、经口灌胃(10％captisol制剂)、经口灌胃(玉米油制剂)给药Balb／c裸鼠；静脉注射、皮下注射(SC)、口服给药比格犬DMI．MCC，采用液质联用技术(L