高钙血症分析课件

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1、恶性肿瘤相关的高钙血症冯亮华2014-02-26高钙血症是临床较常见的代谢紊乱之一，轻者无症状，仅常规筛查中发现血钙升高，重者可危及生命。一、高钙血症病因引起高血钙的病因很多。（一）按病因分类：1、原发性甲状旁腺功能亢进2、恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、肺癌（尤其鳞癌）、肾癌、肝癌、胰腺癌、口腔癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤等。3、维生素D中毒。4、非甲状旁腺的内分泌疾病：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质功能减退、胰岛细胞肿瘤。5、药物性高钙血症：噻嗪类利尿剂、碳酸锂、雌激素和抗雌

2、激素（三苯氧胺）。6、急性肾功能衰竭。7、家族性高血钙、低尿钙症。8、其他：结节病、克汀病、乳-碱综合征、制动。（二）按是否由于PTH所致分类：1、由PTH增加所致：原发性甲旁亢继发性甲旁亢三发性甲旁亢假性甲旁亢2、非PTH增加所致：最常见的原因原发性甲状旁腺功能亢进症和恶性肿瘤，占总致病因素的90%以上。筛查出的无症状患者高血钙原因多为甲旁亢；而住院病人的高血钙往往由肿瘤所致。二、高钙血症发病机制生理情况下血钙水平的维持主要靠：骨、胃肠道、肾脏和血浆蛋白尤其是白蛋白四个方面。任何一个部分发生功

3、能紊乱均可导致高钙血症。钙的正常代谢食物钙肠吸收影响因素血清钙（2.25-2.75mmol/L）蛋白结合有机酸结合[Ca++]≈1/2骨(99%)其它组织(结合)(1%)[Ca++]0.1mmol/L粪钙80%尿钙(20%)随血钙调节1、骨吸收破坏导致骨吸收性高钙血症；2、某些淋巴瘤或肉芽肿可合成分泌1,25（OH）2VitD，导致胃肠道钙吸收能力过强造成肠吸收性高钙血症；3、双氢克尿噻、过量PTH及PTHrP可促进肾小管钙重吸收，而肾功能不全、血容量不足可导致尿钙排泄减少，均引发肾性高钙血症；

4、4、血浆蛋白不正常可导致血的总钙升高而游离钙正常称为假性高钙血症。※在多数疾病中，高钙血症往往是上述几种原因综合作用的结果。恶性肿瘤相关的高钙血症Malignancy-AssociatedHypercalcemiaMAHC60年代末，MAHC的两种机理被证实：一种是由于肿瘤骨骼侵犯，定义为局部溶骨性高钙血症（LocalOsteolyticHypercalcemia,LOH）；另一种是由于体液介导所致，定义为恶性肿瘤体液性高钙血症（HumoralHypercalcemiaofMalignancy,

5、HHM）。研究证实，无论LOH还是HHM，其导致高钙血症的最终共同途径均是诱导破骨细胞骨吸收。目前将恶性肿瘤相关的高钙血症分为四种类型：1、局部溶骨性高钙血症（LOH）；2、恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）；3、异位甲状旁腺激素分泌；4、HHM不常见的原因。1、局部溶骨性高钙血症（LOH）指由原发于血液系统肿瘤或非血液系统肿瘤骨转移所致直接骨侵犯引起的高钙血症。此类病人占恶性肿瘤相关的高钙血症约20%。最常见为多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和乳腺癌骨转移。LOH骨侵犯和骨转移部位溶骨原因：第一、为

6、瘤细胞产生蛋白分解酶导致骨基质溶解破坏，某些肿瘤类型如燕麦细胞癌、前列腺癌引发的高钙血症与广泛破坏性骨转移有关，但这只是局部溶骨性高钙血症很罕见的原因；第二、为溶骨的主要机制：骨侵犯和骨转移灶部位的瘤细胞或被瘤细胞激活的宿主免疫细胞，在骨的微环境下释放某些破骨细胞刺激因子，导致局部破骨细胞增殖，继而促进溶骨。局部释放的破骨细胞激活因子包括甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素(IL)-1、IL-6,肿瘤坏死因子(TNF)-即淋巴毒素、TNF-、转移生长因子(TGF)-、TGF-和

7、前列腺素E（PGE）等。※与恶性肿瘤体液性高钙血症(HHM)不同的是LOH患者血中PTHrP不高。实验表明，在骨微环境中的某些转移瘤细胞具有不同于原发灶部位的瘤细胞的特性。如有些骨转移灶的瘤细胞可产生PTHrP，溶骨部位骨髓腔内血中PTHrP浓度明显升高，但原发灶瘤细胞并不产生PTHrP，因此周围血中PTHrP测定不到。研究提示作为局部骨吸收因子，乳腺癌患者的PTHrP可能以某种方式加速骨转移和转移瘤生长。Guise和同事发现在人乳腺癌细胞系表达PTHrP水平有高有低，那些大量产生PTHrP的细

8、胞比产生量低的细胞更易发生骨转移，而且在骨转移发生后，一个PTHrP诱导的局部恶性循环将会出现：即PTHrP诱导破骨细胞骨吸收吸收的骨组织释放TGF-局部释放的TGF-进一步促进肿瘤产生PTHrP，继而加速骨吸收。Paget将有利于瘤转移的环境称为“适宜的土壤”。骨基质可能就是这样一种环境，因为骨基质含有丰富的生长调节因子，当骨吸收时它们释放出来，可能会改变骨局部微环境中瘤细胞的特性，并且局部骨转换率的增加对肿瘤细胞的生长非常有利。为了证实这些假设，有研究曾用破骨细胞骨吸收活性抑制物二膦酸盐